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Medizin

Familiäre Chylomikronämie: Antisense-Oligonu­kleotid Volanesorsen senkt Triglyzeride

Montag, 12. August 2019

piyaphunjun - stock.adobe.com

San Diego – Das Antisense-Oligonukleotid Volanesorsen hat in einer randomisierten Studie die Triglyzerid-Werte von Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom deutlich gesenkt. Die jetzt im New England Journal of Medicine (2019; 381: 531-42) veröffentlichten Ergebnisse haben in Europa einer Zulassung den Weg bereitet, während die US-Arznei­mittelbehörde FDA dies bisher abgelehnt hat. Ein Grund könnte der häufige Abfall der Thrombozytenzahl unter der Behandlung sein.

Ursache des familiären Chylomikronämie-Syndroms sind Gendefekte, die zu einer verminderten Aktivität der Lipoprotein-Lipase führen. Das Enzym ist für den Abbau von Chylomikronen zuständig. Chylomikronen transportieren nach den Mahlzeiten die Triglyzeride im Blut. Wenn die Chylomikronen nicht abgebaut werden, kommt es zu einem dauerhaften Anstieg der Triglyzeride.

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Bei der seltenen autosomal-rezessiven Erkrankung erreichen sie Konzentrationen von 1.000 mg/dl (postprandial bis zu 30.000 mg/dl). Dies führt zu Ablagerungen in der Haut (Xanthome), in den Augen (Lipemia retinalis) und der Leber (Hepatomegalie), sowie bereits im Kindesalter zu rezidivierenden Pankreatitiden, die häufig zur Diagnose führen und die das Leben des Patienten gefährden. Die Erkrankung ist extrem selten. Weltweit soll es nur zwischen 3.000 und 5.000 Patienten geben.

Die Behandlung bestand bisher aus einer fettarmen Diät und einer Alkoholkarenz. Viele Patienten werden mit Omega-3-Fettsäuren oder Fibraten behandelt, deren Wirkung jedoch begrenzt ist. In besonders schweren Fällen können die Chylomikronen durch eine Lipid-Apherese aus dem Blut entfernt werden.

Als neue Option steht demnächst die Behandlung mit Volanesorsen zur Verfügung. Das Antisense-Oligonukleotid hemmt in der Leber die Produktion von Apolipoprotein C-III. Es handelt sich um einen Bestandteil der Chylomikronen, der diese durch Hemmung der Lipoprotein-Lipase (und vielleicht auch anderer Enzyme) vor einem vorzeitigen Abbau schützt. Die Blockade von Apolipoprotein C-III könnte deshalb die Restaktivität der Lipoprotein-Lipase verstärken.

Wirksamkeit und Sicherheit von Volanesorsen wurden in einer internationalen Studie (deutsche Beteiligung: Berlin und Dresden) untersucht. Es nahmen 66 Patienten teil, bei denen die Erkrankung durch genetische Tests nachgewiesen wurde oder bei denen die Aktivität der Lipoprotein-Lipase auf unter 20 Prozent des Normalwerts abgefallen beziehungsweise der Nüchternwert der Triglyzeride über 750 mg/dl lag. Die Patienten wurden auf wöchentliche subkutane Injektionen von Volanesorsen oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Änderung der Nüchtern-Triglyzeride nach drei Monaten.

Wie Joseph Witztum von der Universität von Kalifornien in San Diego und Mitarbeiter mitteilen, kam es unter der Behandlung mit Volanesorsen zu einem Rückgang der Triglyzeride um 77 Prozent von 2.267 mg/dl auf 590 mg/dl (während in der Placebogruppe ein leichter Anstieg verzeichnet wurde). Der Zielwert eines Triglyzeridwertes von unter 750 mg/dl wurde von 77 Prozent der Patienten erreicht gegenüber 10 Prozent im Placeboarm.  Die Patienten wurden in beiden Gruppen angehalten, sich an eine fettarme Diät zu halten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat aufgrund der Ergebnisse kürzlich die Zulassung von Volanesorsen empfohlen, die inzwischen durch die Europäische Kommission erfolgt ist. Das Mittel soll noch in diesem Jahr eingeführt werden. Die US-Arzneibehörde FDA dagegen hat die Zulassung im September letzten Jahres abgelehnt, ohne dass die Gründe bekannt wurden.

Die Bedenken könnten den Abfall der Thrombozyten betreffen, zu dem es bei der Mehrzahl der Patienten unter der Behandlung mit Volanesorsen kam. Bei 16 Patienten (48 Prozent) fiel die Thrombozytenzahl auf unter 100.000/ml, bei zwei Patienten sogar auf unter 25.000/ml. Da ab einem Wert von unter 80.000/ml das Blutungsrisiko steigt, wurde die Behandlung bei den beiden Patienten vorzeitig abgebrochen. Nach einer Steroidbehandlung erholten sich die Thrombozytenzahlen. Schwere Blutungen sollen bei keinem der beiden Patienten aufgetreten sein.

Der Behandlungsplan wurde nach den beiden schweren Thrombozytopenien geändert und regelmäßige Laborkontrollen (alle zwei Wochen) eingeführt. Seither sei es bei keinem Patienten mehr zu einem Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 50.000/ml gekommen, heißt es in der Publikation. © rme/aerzteblatt.de

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