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Medizin

Glioblastom: Medikament schaltet Gentherapie im Gehirn an

Donnerstag, 15. August 2019

Juan Gärtner - stock.adobe.com

Boston – Eine neuartige Gentherapie, die die Wirkung einer Immuntherapie auf die Um­gebung des Tumors beschränkt, hat sich in einer Phase 1-Studie in Science Translational Medicine (2019; doi: 10.1126/scitranslmed.aaw5680) als sicher erwiesen und die Überle­benszeiten der Patienten vermutlich verlängert.

Das Interleukin 12 (IL-12), das zu den Botenstoffen des Immunsystems gehört, koordi­niert die körpereigene Abwehr von Krebszellen. Es veranlasst natürliche Killerzellen und andere T-Zellen zu einem Angriff, der meist zur Vernichtung der Tumorzellen führt. Mehrere klinische Studien zur Krebstherapie mit rekombinantem IL-12 mussten jedoch vorzeitig wegen schwerer Komplikationen abgebrochen werden.

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Die Behandlung, die US-Forscher entwickelt haben und die jetzt erstmals bei Patienten erprobt wurde, verfolgt das Ziel, die Angriffe der Immunabwehr auf den Tumor zu konzentrieren. Dazu wird ein Gen, das die Produktion von Interleukin 12 fördert, in das Tumorareal injiziert. Damit das Gen in ein Protein umgesetzt werden kann, wurde es in ein Adenovirus verpackt. Das Virus infiziert die Zellen in der Nähe des Tumors, die dann IL-12 produzieren. Dies soll die Immunzellen der Umgebung aktivieren und die Krebsabwehr intensivieren.

Um die Immunabwehr im Fall von Komplikationen jederzeit stoppen zu können, ist die Gentherapie mit einem Schalter versehen. Die Produktion von IL-12 erfolgt nur, wenn die Patienten mit dem Wirkstoff Veledimex behandelt werden.

Die kontrollierte „IL-12 Plattform“ („Ad-RTS-hIL-12“ plus Veledimex oder „Ad+V“) wurde in einer Phase 1-Studie an 31 Patienten mit Glioblastomen erprobt. Alle Patienten waren mehrfach vorbehandelt. Ihre Lebenserwartung wurde auf wenige Monate geschätzt.

Bei den Patienten wurde eine Hirnoperation durchgeführt, um den Tumor zu entfernen, was wegen eines infiltrierenden Wachstums bei einem Glioblastom nur teilweise gelingt. Nach der Resektion injizierte der Neurochirurg in zwei Randbereichen „Ad-RTS-hIL-12“ in der Dosis von 0,1 ml in der Hirngewebe. Danach wurde der Schädel wieder verschlossen. Drei Stunden vor der Operation hatten die Patienten die erste Dosis Veledimex eingenommen, so dass die Gentherapie sofort einsetzen konnte. An den folgenden 14 Tagen nahmen die Patienten täglich eine weitere Dosis ein.

Das Ziel der Phase 1-Studie war die Sicherheit der Behandlung und die Bestimmung der maximal tolerierbaren Dosis von Veledimex. Wie Antonio Chiocca vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und Mitarbeiter berichten, vertrugen die Patienten bis zu 20 mg/die Veledimex. Bei höheren Dosierungen war es häufiger zu einem Zytokin-Release-Syndrom und zu einem Abfall der Lymphozyten gekommen, und viele Patienten hatten die Tabletten nicht mehr regelmäßig eingenommen.

Die Wirksamkeit der Behandlung lässt sich mangels Kontrollgruppe erst ansatzweise abschätzen. Die Patienten überlebten unter der Tagesdosis von 20 mg im Durchschnitt 12,7 Monate und damit deutlich länger als erwartet. Der Verzicht auf eine begleitende Steroidbehandlung, die ein Hirnödem verhindern soll aber gleichzeitig die Immunabwehr ausbremst, verlängerte die durchschnittliche Überlebenszeit auf 17,8 Monate (gegenüber 6,4 Monate ohne Steroide), was für ein Glioblastom ungewöhnlich lange ist.

Aufgrund der Studienergebnisse wurden bereits weitere Patienten behandelt (NCT03679754). Die Behandlung wird auch ohne Operation durch stereotaktische Injektion von „Ad-RTS-hIL-12“ in den Tumor durchgeführt. Geplant ist auch eine Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (NCT03636477). © rme/aerzteblatt.de

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