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Studie: Sacubitril/Valsartan bei diastolischem Herzversagen ohne wesentliche Vorteile

Montag, 2. September 2019

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Boston – Der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril, der das Leben von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz verlängern kann, hat in einer weltweiten Studie bei Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz, für die es derzeit keine medikamentöse Therapie gibt, die Erwartungen nicht erfüllt. Die Ergebnisse der PARAGON-HF-Studie wurden auf dem ESC Congress in Paris vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908655) publiziert.

Bei etwa der Hälfte aller Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist die linksventrikuläre Ejektionsfraktion nicht (deutlich) vermindert. Diese diastolische Herzinsuffizienz, auch als Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF) bezeichnet, wird durch eine Störung der Entspannungsfähigkeit (Relaxation) des Herzmuskels verursacht. Dadurch wird die Füllung der linken Herzkammer vor dem nächsten Herzschlag vermindert. Trotz einer normalen linksventrikulären Ejektionsfraktion gelangt zu wenig Blut in den Kreislauf. Es kommt zur Herzinsuffizienz.

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Die HFpEF ist häufig Spätfolge von Hypertonie, Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom oder Bewegungsmangel. Derzeit gibt es keine medikamentöse Behandlung. Medikamente wie ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker oder Beta-Blocker, die bei der systolischen Herz­insuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) die Prognose der Patienten verbessern können, haben sich bei der HFpEF als wirkungslos erwiesen. Auch Spironolacton hat in Studien nicht überzeugt.

Die Hoffnungen beruhten deshalb auf dem Einsatz des Neprilysin-Inhibitors Sacubitril (in Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan). Sacubitril/Valsartan hatte 2014 in der Studie PARADIGM-HF die Prognose von Patienten mit HFrEF signifikant verbessert. Die Studie PARAGON-HF sollte zeigen, dass Sacubitril dazu auch bei der HFpEF in der Lage ist.

An der Studie PARAGON-HF an 848 Zentren in 43 Ländern (mit deutscher Beteiligung) nahmen 4.822 Patienten teil, die die gleichen Einschlusskriterien erfüllten wie in der Studie PARADIGM-HF (im wesentlichen eine symptomatische Herzschwäche der NYHA Klassen II bis IV) mit der Ausnahme, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion nicht auf unter 45 Prozent gefallen sein durfte. Die Patienten wurden entweder mit Sacubitril/Valsartan oder mit Valsartan behandelt – in der Studie PARADIGM-HF erhielt die Vergleichsgruppe Enalapril. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Zahl der Patienten, die wegen ihrer Herzinsuffizienz hospitalisiert werden mussten oder an der Herz-Kreislauf-Erkrankung gestorben waren. 

Wie Scott Solomon vom Brigham and Women's Hospital in Boston und Mitarbeiter berichten, kam es in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe bei 526 Patienten zu 894 Ereignissen des primären Endpunkts gegenüber 1009 primären Ereignissen bei 557 Patienten in der Valsartan-Gruppe. Dies ergibt eine Rate Ratio von 0,87, die mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,75 bis 1,01 das Signifikanzniveau verfehlte. 

In der früheren Studie PARADIGM-HF hatte Sacubitril/Valsartan den primären Endpunkt etwas deutlicher gesenkt, und die Hazard Ratio von 0,80 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,73 bis 0,87 signifikant ausgefallen. In PARADIGM-HF war es in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe in 27 Monaten auch zu signifikant weniger kardiovaskulären Todesfällen gekommen: 13,3 versus 16,5 Prozent (Hazard Ratio 0,80; 0,71 bis 0,89). 

In der aktuellen Studie PARAGON-HF betrug die kardiovaskuläre Sterblichkeit in 35 Monaten 8,5 Prozent versus 8,9 Prozent (Hazard Ratio 0,95; 0,79 bis 1,16). Auch dieser geringe Vorteil war nicht signifikant. Die Zahl der Hospitalisierungen aufgrund einer Herzinsuffizienz wurde um 15 Prozent gesenkt: 690 versus 797 Ereignisse bedeuten eine Rate Ratio von 0,85 mit einem grenzwertig signifikanten 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,72 bis 1,00. 

Andere Endpunkte deuten auf Vorteile von Sacubitril/Valsartan hin: Insgesamt 15,0 Prozent der Patienten konnten in der NYHA-Klassifizierung auf einen niedrigeren Schweregrad zurückgestuft werden. In der Vergleichsgruppe war dies nur bei 12,6 Prozent der Patienten der Fall (Odds Ratio: 1,45; 1,13 bis 1,86). Die Nierenfunktion verschlechterte sich unter der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan ebenfalls seltener (1,4 versus  2,7 Prozent; Hazard Ratio 0,50; 0,33 bis 0,77). Der Symptom-Score KCCQ („Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire“, Bereich 0 bis 100 Punkte) verbesserte sich in den ersten acht Monaten minimal von 2,6 auf 1,6 Punkte (Differenz 1,0 Punkte; 0,0 bis 2,1). Aufgrund der fehlenden Vorteile im primären Endpunkt sind dies „explorative“ Ergebnisse, die streng genommen noch durch weitere Studien überprüft werden müssten. 

Insgesamt scheint Sacubitril/Valsartan – wie die anderen Wirkstoffe – die beste Wirkung bei Patienten mit einer eingeschränkten Pumpfunktion zu erzielen. Der Normalwert der linksventrikulären Ejektionsfraktion liegt bei 55 Prozent. Etwa die Hälfte der Teilnehmer der aktuellen Studie PARAGON-HF hatte einen niedrigeren Wert. Der Median der linksventrikulären Ejektionsfraktion lag bei 57 Prozent. 

Eine Subgruppen-Analyse ergab, dass der primäre Endpunkt in der aktuellen Studie PARAGON-HF bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unterhalb des Median signifikant gesenkt wurde (Hazard Ratio 0,78; 0,64 bis 0,95). Bei den Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion über dem Median war ein Vorteil Wirkung auch nicht ansatzweise erkennbar (Hazard Ratio 1,00; 0,81 bis 1,23). Eine mögliche Konsequenz der Studie könnte deshalb sein, die Grenzen für den Einsatz von Sacubitril-Valsartan bei der systolischen Herzinsuffizienz zu erweitern. 

Dass alle Patienten mit einer diastolischen Herzinsuffizienz von der Behandlung profitieren, erscheint unwahrscheinlich. Es bleibt abzuwarten, wie die Fachgesellschaften auf die Ergebnisse der Studie reagieren werden. © r0e/aerzteblatt.de

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