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Medizin

Genschere CRISPR-Cas9 erzielt bei HIV-Infiziertem Teilerfolg

Donnerstag, 12. September 2019

Sergey Nivens - stock.adobe.com

Peking – Die Zerstörung des Gens CCR5 mit der Genschere CRISPR-Cas9 hat sich bei einem Patienten aus China als sicher erwiesen, dem die modifizierten Zellen im Rahmen einer Stammzelltherapie infundiert wurden. Es gelang laut dem Bericht im New England Journal of Medicine (2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1817426) jedoch nicht, die HIV-Replikation so weit zu vermindern, dass eine Abwehrschwäche verhindert werden konnte. Die Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten musste nach einer Pause von vier Wochen wieder aufgenommen werden.

HI-Viren benötigen den C-C-Motiv-Chemokin-Rezeptor 5 (CCR5), um CD4-Zellen zu infizieren. Menschen, die aufgrund von Mutationen kein funktionierendes CCR5 bilden, sind deshalb vor einer Immunschwäche geschützt. Durch einen glücklichen Zufall wurden bisher weltweit zwei Patienten nach einer Stammzelltherapie von ihrer HIV-Infektion geheilt. Beide Patienten, darunter der „Berlin Patient“, hatten im Rahmen einer Leukämiebehandlung Stammzellen von Spendern erhalten, die aufgrund einer Mutation kein CCR5 bildeten.

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Solche Mutationen sind jedoch selten, und bei einem Leukämie-Patienten sind die Onkologen schon froh, wenn sie überhaupt einen HLA-kompatiblen Spender finden. Der Geneditor (Genschere) CRISPR-Cas9 bietet jedoch die Möglichkeit, das CCR5-Gen des Spenders zu zerstören. Diese Therapie ist derzeit Gegenstand einer klinischen Phase 1-Studie an der Universität Peking.

Dort sollen fünf Patienten, die wegen einer Leukämie oder eines Lymphoms eine Stammzelltherapie benötigen, mit Zellen behandelt werden, die zuvor im Labor mit der Genschere CRISPR-Cas9 präpariert wurden. Das Team um Hongkui Deng berichtet jetzt über die Erfahrungen am ersten Patienten.

Der 27-jährige HIV-positive Mann war an einer akuten lymphatischen T-Zell-Leukämie erkrankt und eine Stammzelltherapie war geplant. Laboranalysen bestätigten, dass die Viren bei dem Patienten CCR5 für den Eintritt in die CD4-Zellen benötigten. Ein Spender stand zur Verfügung. Die Forscher isolierten aus dem Blut einige Stammzellen, aus denen dann mit CRISPR-Cas9 das CCR5 „zerschnitten“ wurde. Die Zellen wurden dem Patienten dann (nach der üblichen Konditionierung, die das erkrankte Knochenmark zerstört) in einer Stammzell­therapie infundiert.

Vorsichtshalber wurden dem Patienten auch nicht genetisch modifizierte Stammzellen infundiert. Damit sollte ein Versagen der Stammzelltherapie für den Fall verhindert werden, dass die Genschere CRISPR-Cas9 Zellen produziert hat, aus denen sich nach der Stamm­​zellbehandlung kein funktionierendes Knochenmark regeneriert.

Diese Bedenken erwiesen sich jedoch als grundlos. Die genetisch modifizierten Zellen überlebten im Körper des Patienten und sie waren später Teil seines Immunsystems. Ihr Anteil war mit unter 5 % jedoch zu gering, um eine Virusreplikation zu verhindern.

Etwa sieben Monate nach der Therapie wurden die antiretroviralen Medikamente probeweise abgesetzt. Wie Deng berichtet, kam es sofort zu einem steilen Anstieg der Virusreplikation. Dies hatte innerhalb von vier Wochen einen Abfall der CD4-Zellen von 575 auf 250/Mikroliter zur Folge. Die Mediziner rieten zur Wiederaufnahme der antiretroviralen Therapie, die der Patient wohl bis heute fortsetzt.

Der Versuch, die HIV-Infektion mit der Genschere CRISPR-Cas9 zu heilen, war damit bei dem Patienten gescheitert. Andererseits hat die Therapie jedoch gezeigt, dass die genetisch modifizierten Zellen nach der Stammzelltherapie überleben. Es bleibt abzuwarten, ob die chinesischen Forscher einen Therapieversuch mit Stammzellen wagen werden, die sämtlich von CCR5 befreit sind.

Die Sicherheit der Behandlung ist nach Ansicht von Carl June von der Perelman School of Medicine in Philadelphia noch nicht belegt. Zum einen bestehe die Gefahr, dass die Genschere CRISPR-Cas9 andere Mutationen erzeugt hat, die ein Krebswachstum auslösen, schreibt der Pionier der CAR-T-Zelltherapie in einem Editorial. Die Latenzzeit für die Entwicklung einer Krebserkrankung schätzt June auf 31 bis 68 Monate.

Ein weiterer Einwand ergibt sich aus einer kürzlich in Nature Medicine (2019; 25, 909-910) veröffentlichten Studie. Dort war herausgekommen, dass Menschen mit Mutationen im CCR5-Gen eine um 21 % erhöhte Sterblichkeit und damit vermutlich eine verminderte Lebenserwartung haben. Für HIV-Patienten könnte es deshalb günstiger sein, lebenslang Medikamente einzunehmen, statt sich anlässlich einer Krebsbehandlung durch eine Stammzelltherapie von der HIV-Infektion heilen zu lassen. © rme/aerzteblatt.de

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