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Medizin

Pathogenese der makulären Teleangiektasie vom Typ 2 entschlüsselt

Freitag, 13. September 2019

/picture alliance/Karl-Josef Hildenbrand

La Jolla – Die makuläre Teleangiektasie vom Typ 2 („MacTel“), eine seltene Augenkrankheit, die im höheren Lebensalter zum allmählichen Visusverlust führt, wird vermutlich durch die Ablagerung von toxischen Lipiden in der Netzhaut ausgelöst. Eine mögliche Ursache sind Mutationen in den Genen SPTLC1 und SPTLC2, die auch für die hereditäre sensorisch-autonome Neuropathie vom Typ 1 (HSAN1) verantwortlich sind, einer ebenfalls seltenen Erkrankung des peripheren Nervensystems. Die im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1815111) beschriebenen Zusammenhänge liefern erstmals Hinweise auf eine Behandlung der Erkrankung.

Schätzungen zufolge sind weltweit etwa 2 Millionen Menschen von MacTel betroffen. Die ersten Symptome treten typischerweise im 4. und 5. Lebensjahrzehnt auf. In der Makula, dem Ort des schärfsten Sehens, kommt es zu Gefäßerweiterungen, den Teleangiektasien, die der Erkrankung ihren Namen gegeben haben. Die Folge sind zunehmende Sehstörungen, die in der Makula mit dem Verlust des Detailsehens und der Lesefähigkeit verbunden sind. Die Ursache der Erkrankung lag bisher im Dunkeln. Eine effektive Therapie gab es nicht.

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Beides könnte sich jetzt ändern, denn einem internationalen Forscherteam ist es gelungen, die Pathogenese zu entschlüsseln. Einen ersten Hinweis lieferte vor 2 Jahren eine genomweite Assoziationsstudie. Dort waren Genvarianten entdeckt worden, die den Stoffwechsel der Aminosäuren Glycin und Serin beeinflussen. Erst dadurch wurde entdeckt, dass viele Patienten mit MacTel auffallend niedrige Serin-Konzentrationen im Blut haben.

Einen zweiten Hinweis lieferten 2 Patienten, Vater und Sohn, die neben MacTel auch an einer hereditären sensorisch-autonomen Neuropathie vom Typ 1 (HSAN1) erkrankt waren, einer Erkrankung der peripheren Nerven, die ebenfalls selten ist. Zwei seltene Erkrankungen bei ein und demselben Menschen, die dann auch noch familiär gehäuft auftreten, können kein Zufall sein.

Die Ursache von HSAN1 war bekannt. Der Erkrankung liegen Mutationen in den Genen SPTLC1 und SPTLC2 zugrunde. Diese Gene enthalten den Bauplan für das Enzym Serin-Palmitoyltransferase. Der Gendefekt führt zu einer vermehrten Synthese von atypischen Deoxysphingolipiden (deoxySLs). Ablagerungen von deoxySLs sind toxisch für Nervenzellen, was die Pathogenese der HSAN1 erklärt. Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass niedrige Serin-Konzentrationen die Ablagerung von deoxySLs fördern und eine orale Serin-Gabe dies möglicherweise verhindern kann.

Biochemisch lässt sich dies plausibel erklären: Wenn der Serinspiegel niedrig ist, verwendet das für die Sphingolipid-Produktion verantwortliche Enzym stattdessen Alanin, was zu einer vermehrten Produktion von deoxySLs führt.

Ein Team um Martin Friedlander vom Lowy Medical Research Institute in La Jolla konnte zunächst zeigen, dass die beiden Patienten Mutationen im Gen SPTLC1 hatten (was aufgrund der HSAN1-Erkrankung zu erwarten war).

Die Forscher führten daraufhin bei 10 weiteren Patienten mit HSAN1, aber ohne Sehstörungen, genaue Augenuntersuchungen durch. Bei 7 Patienten wurden erste Zeichen einer beginnenden MacTel gefunden. Dies gelang teilweise nur mit der Spezial­unter­suchung FLIO („fluorescence lifetime imaging ophthalmoscopy“), bei der ein charakte­ristischer Farbring in der Umgebung der Makula auf die beginnende Erkrankung hinweist. Diese Patienten waren jünger als 46 Jahre und damit möglicherweise zu jung, um bereits an Sehstörungen zu erkranken.

Weitere Untersuchungen an 125 Patienten mit symptomatischer MacTel ergaben, dass die deoxySLs-Konzentrationen im Serum um 84,2 % höher waren als in einer Kontrollgruppe von 94 Personen ohne MacTel. Die Serinkonzentrationen waren bei den MacTel-Patienten um 20,6 % niedriger als in der Kontrollgruppe. Interessanterweise hatte keiner dieser Patienten Mutationen in den Genen SPTLC1 und SPTLC2. Friedlander vermutet deshalb, dass noch andere bisher nicht bekannte Mutationen im Serin-Stoffwechsel die Erkrankung auslösen können.

Um die Pathogenese von MacTel näher zu untersuchen, erhielten Mäuse ein serinfreies Futter (Das Futter enthielt auch kein Glycin, weil Glycin im Körper in Serin umgewandelt werden kann). Dies hatte nicht nur einen Anstieg der deoxySLs-Konzentration im Serum um das 3-fache zur Folge. Das toxische Lipid lagerte sich auch in den Nerven und in der Retina ab. Nach etwa 10 Monaten zeigten die Mäuse retinale und sensorische Funktionsstörungen. Sie waren also sowohl an MacTel als auch an HSAN1 erkrankt. Für Friedlander schlägt für beide Erkrankungen die Bezeichnung „Serinopathie“ vor.

Dass deoxySL auch für die menschliche Netzhaut toxisch ist, konnten die Forscher dann an Retina-Organoiden zeigen. Es handelt sich um Miniatur-Modelle der Netzhaut, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen im Labor gezüchtet werden. Wenn die Retina-Organoide mit deoxySLs versetzt wurden, kam es in den Retina-Organoiden zum Absterben der Sinneszellen.

Die Experimente an den Retina-Organoiden lieferten auch Hinweise für eine mögliche Therapie. Der Lipidsenker Fenofibrat verhinderte, dass die vermehrte Exposition mit deoxySLs zum Untergang der Sinneszellen führte. Fenofibrat könnte, neben Nahrungs­ergänzungsmitteln mit Serin, eine effektive Therapie der MacTel sein. Friedlander rät allerdings davon ab, die Mittel schon jetzt „off label“ zu verordnen. Sicherheit und Wirksamkeit sollten zunächst in klinischen Studien untersucht werden. © rme/aerzteblatt.de

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