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Medizin

„In osteuropäischen Ländern werden Bakteriophagen längst gegen Infektionen eingesetzt“

Donnerstag, 19. September 2019

Berlin – Multiresistente Krankheitserreger erschweren in Krankenhäusern immer häufiger die Behandlung von Infektionen. Am Bundeswehrkrankenhaus in Berlin wird erprobt, ob die betroffenen Patienten von einer Behandlung mit Bakteriophagen – Viren, die Bakte­rien töten – profitieren. Im Fall eines aus der Ukraine stammenden Patienten mit infizier­ter Kriegswunde lag eine Pan-Resistenz vor, bei der kein verfügbares Antibiotikum mehr wirkte. Während der durchgeführten Phagentherapie war es zu einer erheblichen Reduk­tion der Erregerlast im Infektgebiet gekommen. Im Rahmen des durch den Innovations­fonds des G-BA geförderten Projekts „PhagoFlow“ soll nun untersucht werden, unter wel­chen strukturellen Voraus­setzungen eine Phagentherapie bei septischen Infektionen an den unteren Extremitäten helfen kann.

5 Fragen an Christian Willy, Direktor der Klinik für Un­fallchirurgie und Orthopädie, Septisch-Rekonstruktive Chirurgie mit Forschungs- und Behandlungszentrum Rekonstruktion von Defektwunden des Bundeswehr­krankenhauses Berlin

DÄ: Welches Ziel verfolgen Sie mit dem Projekt Phago­Flow?
Christian Willy: Wir wollen nachweisen, dass es in der deutschen Klinikstruktur praktikabel ist, innerhalb eines klinisch akzeptablen Zeitraums von bis zu zwei Wochen eine magistrale Phagentherapie für Patienten herzu­stellen, deren Infektionen nicht erfolgreich auf eine Therapie mit Antibiotika angesprochen haben.

Das bedeutet, in diesem Zeitraum die für die Infektion verantwortlichen bakteriellen Krankheitserreger zu differenzieren, wirksame Bakteriophagen aus einem bereits aufgereinigten, vor Ort im Krankenhaus verfüg­ba­ren Set verschiedener Phagen auszuwählen und mit einer topischen Therapie zu beginnen.

DÄ: Weshalb beginnt man erst jetzt mit der Erforschung der Anwendung von Bakterio­phagen, obwohl das Therapieprinzip bereits seit 100 Jahren bekannt ist?
Willy: In osteuropäischen Ländern wie Georgien, Russland und Polen werden Bakterio
­phagen schon lange zur Behandlung von Infektionen eingesetzt. Nur in den westlichen Ländern sind Herstellung und Erforschung ihrer Biologie im Hinblick auf Therapieziele nach dem Aufkommen der Antibiotika nicht weiterverfolgt worden.

Noch in den 1930er- und 1940er-Jahren hatten auch deutsche und US-amerikanische Arzneimittelhersteller wie Behring und Lilly Phagenpräparate hergestellt. Im 2. Weltkrieg waren sie eingesetzt worden, um Soldaten zu behandeln, die in Afrika an Typhus oder der Shigellenruhr erkrankt waren. Aber nach der Entdeckung des Penicillins ließ das Interesse an der Weiterentwicklung von Phagentherapien schlagartig nach. Die ersten Antibiotika wie Penicillin waren im reicheren Westen leicht produzierbar und ihre Wirksamkeit war im Labor viel einfacher nachzuverfolgen als bei den damals noch nicht visuell darstellbaren Bakteriophagen.

In den 1980er-Jahren wurde der therapeutische Einsatz von Bakteriophagen im Westen komplett aufgegeben – bis immer mehr Krankheitserreger begannen, Resistenzen gegen Antibiotika auszubilden. Heute sind wir zunehmend mit einer Situation konfrontiert, in der nur noch Reserveantibiotika oder kein Antibiotikum mehr wirken, und daher Alternativen gesucht werden müssen. In unserem Fall war dies die Phagentherapie, bei der wir uns auf die etwa 10-jährige Erfahrung an einzelnen infizierten Brandwunden im Militärkrankenhaus Queen Astrid Hospital, Brüssel, stützen konnten.

DÄ: Weshalb planen Sie die Erforschung einer magistralen Anwendung anstatt eines zugelassenen Medikamentes?
Willy: Geeignete Bakteriophagen können in der Regel in Abhängigkeit der bakteriellen Zielspezies zwischen circa 20 und 95 Prozent einer bestimmten Bakterienspezies töten. Um tatsächlich den Bakterienstamm eines Patienten weitestgehend zu eliminieren, benötigt man daher erfahrungsgemäß eine Kombination von drei bis vier Phagen, die dann als „Cocktail“ verabreicht werden.

Wenn herkömmliche Zulassungsregularien greifen sollten, müsste dieser spezielle Cock­tail über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zugelassen werden. Der regulatorische Rahmen für die Zulassung von Arzneimitteln ist auf Bakterio­phagen-Cocktails nur sehr bedingt anwendbar, da die entsprechende Gesetz­gebung auf industriell hergestellte Arzneimitteln abzielt, ohne Anpassungsmöglichkeiten für den jeweiligen Patienten. Mit dem Konzept einer nachhaltigen Phagentherapie, bei der maßgeschneiderte Arzneimittel eingesetzt werden, ist das nicht vereinbar.

Es existiert eine nicht abschätzbar hohe Zahl an genetisch verschiedenen Pseudomonas aeruginosa-Stämmen, für die bisher nur einige Hundert passende Bakteriophagen isoliert wurden, die mitunter nur einzelne wenige Stämme lysieren. So entsteht die Situation, dass für zwei Patienten multiresistenter Pseudomonas-Infektion komplett verschiedene Phagenkombinationen wirksam sein könnten.

Und es ist nicht vorstellbar, dass jeder auf beste Wirksamkeit optimierte Phagencocktail in herkömmlicher Art und Weise zugelassen werden kann. Wir streben daher den im Europäischen Recht verankerten Weg der magistralen Herstellung an, in der letztlich durch den Mikrobiologen die bestwirksamen Phagen ausgewählt werden, in der Kranken­haus­apotheke die individuelle Kombination hergestellt und das fertige Phagenpräparat dann durch den verantwortlichen Arzt verabreicht wird.

Wir wollen jedoch nicht einem sicherlich notwendigen Zulassungsverfahren ausweichen, sondern gemeinsam mit unseren Konsortialpartnern, dem Fraunhofer Institut für Toxiko­logie und Experimentelle Medizin (ITEM) und dem Leibniz-Institut DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, beide in Braunschweig, und dem BfArM einen Beitrag leisten zu einer regelkonformen und sicheren Herstellung von Phagenpräparaten.

In den kommenden Monaten wollen wir zudem dazu beitragen, dass das BfArM schriftlich fixierte Mindeststandards etablieren kann, die bei der Herstellung von Phagen für die Infektionsbehandlung Sicherheit und Qualität gewährleisten können.

DÄ: Sind Bakteriophagen der letzte Ausweg, wenn sonst nichts mehr hilft, oder werden sie Antibiotika einmal ersetzen können?
Willy: Wie wir Bakteriophagen einmal einsetzen werden, als Alternative zur Antibiotika-Therapie oder in Kombination mit Antibiotika, darüber ist das letzte Wort noch nicht gesprochen. Auch Bakteriophagen sind keine Wunderwaffe, mit der sich sofort alle Erreger beseitigen lassen.

Zwar besagt das theoretische Modell, dass eigentlich ein Phage, der ein Bakterium infiziert und sich so bis zu hundertfach vermehrt, ausreichen müsste, um nach einigen folgenden Infektionszyklen alle vorhandenen passenden Bakterien abzutöten. Aber das ist wirklich nur Theorie, in der Praxis wird der Großteil der Bakterien nur durch den Einsatz einer hohen Anzahl von Phagen und dies in der Kombination des schon angesprochenen Cocktails getötet werden.

Es werden dennoch auch Resistenzen gegenüber Phagen entstehen. So wie es scheint, sind diese Bakterien dann aber weniger „fit“ als die ursprünglichen Isolate, können mögli­cherweise besser vom Immunsystem eliminiert werden und können, wie gezeigt werden konnte, auch wieder empfindlicher gegenüber einer Antibiotika-Therapie werden.

Daher kann ich mir sehr gut vorstellen, künftig bei einem Patienten, dem eine Antibiotika-Therapie nicht geholfen hat, eine Phagentherapie durchzuführen und am Ende dieser Therapie wieder mit Antibiotika einzusteigen. Für mehr Detailwissen über eine solche sequentielle Therapie muss sicherlich noch viel Forschungsarbeit folgen.

DÄ: Wie sieht der Zeitplan des Projekts aus?
Willy: Das Projekt hat am 1. April dieses Jahres begonnen und läuft über drei Jahre. In der ersten Hälfte des Projektzeitraums werden bei unseren Konsortialpartnern am Leibniz-Institut DSMZ Phagen isoliert, um die derzeit schon größte Phagenbank Deutschlands gegen ESKAPE-Erreger weiter mit Phagen gegen diese bakteriellen Problemstämme auszubauen und dann am Fraunhofer ITEM den Herstellungsprozess zu optimieren.

Hier gilt es zum Beispiel, noch herauszufinden, wie man die Konzentration an bakteri­ellen Endotoxinen in Phagenpräparaten möglichst geringhält. Parallel soll eine stan­dardisierbare Suszeptibilitätstestung für die Bakteriophagen gegenüber Patienten­stämmen von unserer Abteilung für Mikrobiologie und der DSMZ entwickelt werden.

Das Phagogramm soll ganz ähnlich einem Antibiogramm funktionieren. Ab Oktober 2020 sollen dann die ersten von insgesamt 50 Patienten mit einem individuellen Cocktail aus Bakteriophagen behandelt werden. Gelingt uns der Nachweis, dass sich in den vorhande­nen Versorgungsstrukturen unter klinischen Routinebedingungen eine wirksame Phagen­therapie zeitnah durchführen lässt, könnte deren Anwendung auch im Rahmen der statio­nären Versorgung als Regelleistung der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung etabliert werden. © nec/aerzteblatt.de

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