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Medizin

Diabetesmedikament schützt auch Herz von Nichtdiabetikern

Dienstag, 24. September 2019

/magicmine, stockadobecom

Glasgow – Der SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin, der die Ausscheidung von Glukose über die Nieren fördert und dabei auch eine diuretische Wirkung erzielt, hat in einer internationa­len Studie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Zahl der Hospitalisierungen und kardiovaskulären Todesfälle gesenkt. Die Ergebnisse der Studie wurden im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1911303) veröffentlicht.

Die Endpunktstudien zu Empagliflozin (EMPA-REG), Canagliflozin (DECLARE–TIMI 58) und Dapagliflozin (CANVAS) hatten gezeigt, dass die 3 SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse senken kann. Dieser Erfolg be­ruhte allerdings – anders als erwartet – weniger auf einem Rückgang von Herzinfarkten und Schlaganfällen. Es kam vielmehr zu einer Reduktion der Hospitalisierungen wegen einer chronischen Herzinsuffizienz.

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Diese günstigen Auswirkungen waren außerdem relativ früh im Verlauf der Behandlung erkennbar – was ebenfalls der Ansicht widersprach, nach der kardiovaskuläre Ereignisse eine Spätkomplikation des Typ-2-Diabetes sind und deshalb eine protektive Wirkung erst mit einer gewissen Verzögerung auftreten sollte.

In der Folge wurde darüber gerätselt, wie die protektive Wirkung der SGLT2-Inhibitoren zustande kommt. Neben der naheliegenden Vermutung, dass die durch die Glukosurie ausgelöste Diurese – die ja dem Diabetes mellitus seinen Namen gegeben hat – das Herz entlaste, wurde über günstige Wirkungen auf den Myokardstoffwechsel, auf Ionentrans­porter, Fibrose, Adipokine und die Gefäßfunktion spekuliert.

Die Ergebnisse der Studien ließen vermuten, dass SGLT2-Inhibitoren auch bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden können, die nicht an einem Diabetes erkrankt sind. Dieser Frage ging die DAPA-HF-Studie nach.

An der vom Hersteller gesponserten Studie nahmen an 410 Zentren in 20 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 4.744 Patienten teil, die an einer chronischen Herzsuffizienz (über­­­­wiegend NHYA-Stadien II und III) litten und deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion auf unter 40 % (im Durchschnitt auf 31 %) abgefallen war.

Ein Diabetes gehörte nicht zu den Einschlusskriterien. Allerdings hatten 42 % zu Beginn einen Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte, bei 3 % wurde dieser bei den Eingangsunter­suchungen neu diagnostiziert. Patienten mit Typ-1-Diabetes waren von der Teilnahme aus­geschlossen. Die glomeruläre Filtrationsrate eGFR musste über 30 ml/min/1,73 m2 betragen. Die Patienten wurden auf eine Behandlung mit Dapagliflozin (10 mg/die) oder Placebo randomisiert. Die frühere Behandlung der Herzinsuffizienz wurde fortgesetzt.

Der primäre Endpunkt der Studie war eine Kombination aus einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz (Hospitalisierung oder Notwendigkeit einer intravenösen Therapie) oder einem kardiovaskulären Tod.

Wie John McMurray von der Universität Glasgow und Mitarbeiter mitteilen, trat eines dieser Ereignisse im Verlauf von 18,2 Monaten in der Dapagliflozin-Gruppe bei 386 von 2.373 Patienten (16,3 %) auf gegenüber 502 von 2.371 Patienten (21,2 %) in der Placebo-Gruppe. Dies ergab eine Hazard Ratio von 0,74, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,65 bis 0,85 hoch signifikant und bei einer Number Needed to Treat (NNT) von 21 Patienten auch klinisch relevant war. Die NNT ist die Zahl der Patienten, die behandelt werden muss, damit einer einen Vorteil aus der Therapie erhält.

Beide Komponenten des primären Endpunktes wurden durch die Behandlung mit Dapa­gli­flozin gesenkt. Zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kam es in der Dapagli­flo­zin-Gruppe bei 237 Patienten (10,0 %) gegenüber 326 Patienten (13,7 %) in der Place­bo-Gruppe (Hazard Ratio 0,70; 0,59 bis 0,83). Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ursa­chen traten in der Dapagliflozin-Gruppe bei 227 Patienten (9,6 %) auf gegenüber 273 Pa­tienten (11,5 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,82; 0,69 bis 0,98). Auch die Ge­samtsterblichkeit wurde gesenkt: In der Dapagliflozin-Gruppe starben 276 Patienten (11,6 %) gegenüber 329 Patienten (13,9 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,83; 0,71 bis 0,97).

Die protektive Wirkung von Dapagliflozin war unabhängig davon, ob die Patienten an einem Typ-2-Diabetes litten oder nicht. Die Nebenwirkungen entsprachen den Erwartun­gen. In der Dapagliflozin-Gruppe kam es etwas häufiger zu einem Volumenmangel (7,5 versus 6,8 %). Nierenfunktionsstörungen waren mit 6,5 % dagegen etwas seltener als in der Placebo-Gruppe (7,2 %). Schwere Hypoglykämien, Amputationen und Frakturen der unteren Extremitäten waren selten und traten in beiden Behandlungsgruppen gleich häu­fig auf. Es gab 3 Fälle einer diabetischen Ketoazidose, immer waren Diabetiker betroffen.

Die Effektivität von Dapagliflozin war nach Einschätzung des Editorialisten James Fang, Universität von Utah in Salt Lake City, vergleichbar mit der von Sacubitril-Valsartan in der PARADIGM-HF-Studie. Damit stellt sich die Frage, welchen Stellenwert Dapagliflozin (oder andere SGLT2-Inhibitoren) in der Behandlung von nicht diabetischen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz haben könnte.

Eine Antwort lässt sich nach Ansicht von Fang derzeit nicht geben, da die chronische Herzinsuffizienz in der DAPA-HF-Studie möglicherweise nicht optimal therapiert wurde. So hatten nur etwa 10 % der Patienten Sacubitril–Valsartan erhalten (was an dem ver­gleichs­weise geringen Schweregrad gelegen haben könnte).

Ein potenzielles Problem ergibt sich derzeit aus der Polypharmazie. Patienten mit chroni­scher Herzinsuffizienz erhalten bereits Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, AT1-Antago­nisten, Sacubitril–Valsartan und Aldosteron-Antagonisten. Mit jedem weiteren Mittel steigt die Gefahr, dass die Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe die Patienten stärker belasten, als sie Vorteile aus der Behandlung haben. Auch das Risiko von Wechselwirkun­gen könnte den Behandlungserfolg gefährden. Der Stellenwert von SGLT2-Inhibitoren in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz müsste deshalb nach Ansicht von Fang in weiteren klinischen Studien untersucht werden. © rme/aerzteblatt.de

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