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Medizin

Studie: Pilze und Bakterien aus dem Darm fördern Pankreaskarzinom

Montag, 7. Oktober 2019

/Sebastian Kaulitzki, stock.adobe.com

New York – Bakterien und Pilze aus dem Darm können über die Papilla Vateri in die Bauch­speicheldrüse eindringen. US-Forscher zeigen in Cancer Discovery (2018 ; 8: 403-416) und Nature (2019; doi: 10.1038/s41586-019-1608-2), dass die Keime sich in duktalen Pankreas­karzinomen vermehren und dort das Krebswachstum beschleunigen.

Das Pankreas wurde lange für keimfrei gehalten. Die Papilla Vateri mit dem Musculus sphincter Oddi galt als Ventil, das den Ausfluss von Galle und Bauchspeichel zulässt, das Eindringen von Bakterien oder Pilzen in die andere Richtung aber verhindert. Die Experi­mente, die ein Team von George Miller vom Perlmutter Cancer Center in New York an Mäusen durchgeführt hat, zeigen, dass dies nicht zutrifft.

Der Forscher markierte zunächst Bakterien mit einem Farbstoff und führte sie Mäusen, die an einem Pankreaskarzinom erkrankt waren, oral zu. Nach einiger Zeit waren die Bakterien im Tumor nachweisbar. Am häufigsten wurden Proteobakterien, Actinobakterien und Fuso­bakterien gefunden. Die Konzentration im Tumorgewebe war teilweise mehr als tausend­fach höher als im übrigen Pankreas. Die Forscher untersuchten daraufhin Gewebeproben von Krebspatienten und konnten auch dort die Bakterien nachweisen.

Dies allein beweist nicht, dass die Bakterien an der Pathogenese des Tumors beteiligt sind. Es könnte auch sein, dass die nekrotischen Anteile des Tumors ein besserer Nährboden für die Mikroorganismen sind als das gesunde Drüsengewebe.

Die Forscher untersuchten deshalb Mäuse, die aufgrund von Gendefekten spontan an einem Pankreaskarzinom erkranken. Sie zogen die Tiere in keimfreien Käfigen auf, was die Ent­wick­lung einer Darmflora verhindert. Die Tiere erkrankten dennoch am Pankreaskarzinom, das Wachstum der Tumore wurde allerdings verlangsamt. Einen ähnlichen Effekt erzielte eine Antibiotika-Behandlung der Tiere. Die Tumorlast wurde laut Miller um 50 % vermindert.

Die Forscher haben dann bei keimfrei aufgewachsenen Tieren Stuhltransplantationen durchgeführt. Die Behandlung förderte das Wachstum der Pankreaskarzinome, wobei Stuhlproben von Tieren, die selbst an einem Pankreaskarzinom erkrankt waren, ein stärkeres Tumorwachstum auslösten.

Wie könnten die Bakterien das Tumorwachstum gefördert haben? Die US-Forscher vermu­ten, dass die Bakterien eine Immuntoleranz des Tumors herbeiführen. Dabei könnte eine vermehrte Expression des Rezeptors PD-1 eine Rolle spielen, die eine Hemmung der Immunantwort bewirkt. Wenn diese Vermutung zutrifft, dann könnte die gleichzeitige Kombination von Antibiotika mit Checkpoint-Inhibitoren wirksam sein.

In ihrer aktuellen Studie können die Forscher zeigen, dass auch Pilze über die Papille aus dem Darm in das Pankreas eindringen. In den Tumoren wurde vor allem der Genus Malas­sezia nachgewiesen, der auch auf der Haut des Menschen vorhanden ist. Auf der Kopfhaut wird er für die vermehrte Bildung von Hautschuppen verantwortlich gemacht. Daneben waren auch Vertreter der Genera Parastagonospora, Saccharomyces und Septoriella ver­mehrt in den Gewebeproben vorhanden.

Eine Behandlung mit dem Breitspektrum-Antimykotikum Amphotericin B beseitigte bei den Mäusen nicht nur die Pilze. Auch das Gewicht der Tumore wurde gesenkt. In anderen Tier­versuchen verminderte die Antimykotika-Behandlung das Auftreten einer duktalen Dys­plasie, einer Vorstufe des Pankreaskarzinoms, um 20 bis 30 %, und die Effektivität einer Standard-Chemotherapie mit Gemcitabin wurde um 15 bis 25 % gesteigert.

In einem weiterem Experiment wurde der Pankreas der Mäuse zunächst durch Antimykotika weitgehend von Pilzen befreit. Danach wurde untersucht, ob die gezielte Wiederbesiedlung mit einzelnen Pilzen das Krebswachstum beeinflusst. Mit Malassezia konnte das Wachstum um 20 % gesteigert werden. Bei den anderen Pilzarten wurde kein Effekt erzielt.

Die stimulierende Wirkung der Pilze könnte nach weiteren Versuchen über das Mannose-bindende Lektin vermittelt werden, das Bestandteil des angeborenen Immunsystems ist. Das Protein wird bei Infektionen von der Leber freigesetzt. Es bindet an den Glykanen auf der Oberfläche von Pilzen, die dann durch das Komplementsystem zerstört werden. Die Aktivie­rung des Komplementsystems soll auch das Krebswachstum fördern.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Darmflora einen Einfluss auf die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms hat. Ob die Regulierung der Darmflora, etwa durch Probiotika, die Entwicklung des Tumors verhindern könnte und im Erkrankungsfall Antibiotika oder Antimy­kotika die Behandlung unterstützen könnten, müsste noch in klinischen Studien gezeigt werden. Ein Bedarf an neuen Therapien besteht ohne Zweifel. In Deutschland erkranken pro Jahr mehr als 17.000 Menschen an einem Pankreaskarzinom. Weniger als 10 % können heute durch eine Operation geheilt werden. Eine Chemotherapie hat sich weitgehend als wirkungslos erwiesen. © rme/aerzteblatt.de

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