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Medizin

Hypoxie-induzierte Faktoren: Medizin-Nobelpreis für Energiesparprogramm der Zellen

Montag, 7. Oktober 2019

Auf einer Pressekonferenz verkündet das Nobelkomitee den Nobelpreis Medizin 2019, /picture alliance/Zheng Huansong/XinHua

Stockholm – Mit dem diesjährigen Nobelpreis für Physiologie oder Medizin wurden die beiden US-Amerikaner Gregg L. Semenza und William G. Kaelin Jr. und der Brite Sir Peter J. Rat­cliffe ausgezeichnet. Sie erhielten den Preis für „ihre Entdeckungen, wie Zellen Sauer­stoff­verfüg­barkeit wahr­neh­men und sich an diese anpassen“. Der Preis ist in diesem Jahr mit 9 Millionen Kronen (umgerechnet 830.000 Euro) dotiert.

Hypoxie-induzierte Faktoren (HIF) ermöglichen es Zellen, im Fall eines Sauerstoffman­gels die lebensnotwendigen Funktionen aufrecht zu erhalten. Die Erkenntnisse bieten An­satzpunkte für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Anämien und Krebserkrankun­gen.

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HIF sind in allen Zellen des menschlichen Körpers enthalten. Sie ermöglichen es den Zellen, einen Sauerstoffmangel zu überstehen. Wenn das Sauerstoffangebot niedrig ist (Hypoxie), wird die Produktion von HIF gesteigert, ist genügend Sauerstoff vorhanden (Normoxie), wird die Produktion wieder gedrosselt.

HIF ermöglicht es Stammzellen im Knochenmark oder Chondrozyten im Knorpel zu über­leben, wo der Sauerstoff knapp ist. Genetische Varianten im HIF-Kreislauf sollen auch da­für verantwortlich sein, dass Menschen aus Tibet in Hochgebirgsregionen nicht unter Atemnot leiden.

Der Medizin-Nobelpreis wird seit 1901 verliehen. Die erste Auszeichnung ging damals an den deutschen Bakteriologen Emil Adolf von Behring für die Entdeckung der Serumthera­pie gegen Diphtherie. Die Preisträger der vergangenen zehn Jahre waren:

  • 2018: Der US-Amerikaner James Allison und der Japaner Tasuku Honjo für die Entwick­lung von Immuntherapien gegen Krebs.
  • 2017: Die US-Forscher Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young für die Erfor­schung der Inneren Uhr.
  • 2016: Der Japaner Yoshinori Ohsumi, der das lebenswichtige Recycling-System in Körperzellen entschlüsselt hat.
  • 2015: Die Chinesin Youyou Tu, die den Malaria-Wirkstoffs Artemisinin entdeckt hat. Sie teilte sich den Preis mit dem gebürtigen Iren William C. Campbell und dem Japaner Satoshi Omura, die an der Bekämpfung weiterer Parasiten gearbeitet hatten.
  • 2014: Das norwegische Ehepaar May-Britt und Edvard Moser sowie John O'Keefe (USA/Großbritannien) für die Entdeckung eines Navis im Hirn: Sie fanden grundlegende Strukturen unseres Orientierungssinns.
  • 2013: Thomas Südhof (gebürtig in Deutschland) sowie James Rothman (USA) und Randy Schekman (USA) für die Entdeckung von wesentlichen Transportmechanismen in Zellen.
  • 2012: Der Brite John Gurdon und der Japaner Shinya Yamanaka für die Rückprogrammie­rung erwachsener Körperzellen in den embryonalen Zustand.
  • 2011: Bruce Beutler (USA) und Jules Hoffmann (Frankreich) für Arbeiten zur Alarmierung des angeborenen Abwehrsystems. Ralph Steinman aus Kanada entdeckte Zellen, die das erworbene Immunsystem aktivieren. Er war kurz vor der Verkündung gestorben und bekam den Preis posthum.
  • 2010: Der Brite Robert Edwards für die Entwicklung der Reagenzglas-Befruchtung.
  • 2009: Elizabeth Blackburn, Carol Greider und Jack Szostak (alle USA) für die Erforschung der Zellalterung.

HIF wurden zuerst in den Nierenzellen entdeckt, die das Protein Erythropoetin (EPO) pro­duzieren. EPO ist bekanntlich das Hormon, das die Produktion von Erythrozyten und da­mit langfristig das Sauerstoffangebot steigert.

Bei der Suche nach den Transkriptionsfaktoren, die die EPO-Produktion steuern, stieß Gregg Semenza von der Johns Hopkins University in Baltimore auf HIF. Im Jahr 1995 konnte er das HIF-Gen identifizieren. Später konnte der Forscher zeigen, dass HIF in zwei Varianten auftritt, von denen eine, HIF-1alpha, für die Regulierung der EPO-Aktivität wichtig ist.

Peter Ratcliffe von der Universität Oxford entdeckte in etwa zur gleichen Zeit, dass die Sauerstoffsensoren nicht nur in den Nierenzellen vorkommen, die EPO produzieren, son­dern in allen Zellen des Organismus. Heute weiß man, dass alle mehrzelligen Tiere die­sen Mechanismus nutzen, um sich auf einen schwankenden Sauerstoffspiegel einzustell­en. Hypoxie-induzierte Faktoren sind lebensnotwendig. Ihre Entfernung aus dem Erbgut führte zum frühzeitigen Absterben der Versuchstiere.

Noch war unklar, wie die Produktion von HIF-1alpha auf den wechselnden Sauerstoffbe­darf reagiert. Zunächst wurde entdeckt, dass HIF-1alpha wie andere Proteine auch von den Proteasomen, den zelleigenen Recycling-Organellen, entsorgt wird. Dies geschieht nach Markierung mit dem Peptid Ubiquitin.

Diese Markierung wird durch ein Protein eingeleitet, das der Krebsforscher William Kaelin vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston aus einem anderen Grund untersuchte. Kae­lin erforschte die Von-Hippel-Lindau-Krankheit, ein familiäres Krebssyndrom, das mit Ge­fäßtumoren in der Netzhaut, in Gehirn und Rückenmark und mit Krebserkrankungen in Nieren und Nebennieren einhergeht.

Ursache sind Mutationen im VHL-Gen. Kaelin entdeckte, dass in Zellen mit defektem VHL-Gen die Konzentration von HIF-1alpha erhöht war. Die weitere Forschung ergab, dass die gesunde Variante von VHL Teil eines Proteinkomplexes ist, das HIF-1alpha für den Abbau im Proteasom markiert.

Die wichtigste Entdeckung stand noch aus. Es war nicht klar, wie dieser Komplex auf wech­selnde Sauerstoffkonzentrationen reagiert. Die Lösung fanden Kaelin und Ratcliffe unabhängig voneinander. Der Sauerstoff aktiviert das Enzym Prolyl-Hydroxylase. Erst dann kann der Proteinkomplex den Abbau von HIF-1alpha einleiten.

Damit war der Regelkreis geschlossen: Bei einem Sauerstoffmangel wird der Abbau von HIF-1alpha verlangsamt. Damit steigt die Konzentration und die Zelle stellt sich auf ei­nen Sauerstoffmangel ein. Ist genügend Sauerstoff vorhanden, wird der Abbau von HIF-1alpha beschleunigt. Die Zelle stoppt das Energiesparprogramm HIF-1alpha.

Es wurde früh erkannt, dass die HIF-1alpha-Regulation einen Ansatzpunkt für die Be­hand­lung der Anämie bietet. Selektive Inhibitoren der Prolyl-Hydroxylase könnten die Konzentration von HIF-1alpha künstlich steigern und die Sauerstoffverwertung verbess­ern.

Mehrere Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren (Roxadustat, Vadadustat, Daprodustat, Desidustat und Molidustat) werden derzeit in klinischen Studien auf ihre Eignung zur Behandlung der Anämie untersucht. Die Wirkung kommt dabei über eine Steigerung von EPO zustan­de, weshalb einige der Wirkstoffe bereits auf der Dopingliste stehen.

Auf der anderen Seite könnte die Hemmung von HIF-1alpha für die Krebsbehandlung ge­nutzt werden. Ein Mechanismus, über den HIF-1alpha die Sauerstoffversorgung sicher­stellt, besteht nämlich in der Neubildung von Blutgefäßen. Diese Angiogenese ist essen­ziell für das Wachstum von Krebstumoren. „HIF-Inhibitoren“ wie  Phenethyl-Isothiocyanat oder Acriflavinium könnten deshalb als Krebsmedikamente genutzt werden. Greifbare Ergebnisse haben die klinischen Studien jedoch noch nicht ergeben.

Mit der Bekanntgabe des Medizinnobelpreises begann heute die Nobelwoche. Bis Ende der Woche folgen die Auszeichnungen in Physik, Chemie, Literatur und Frieden. Am kom­menden Montag folgt der Wirtschaftsnobelpreis.

Preisträger

William G. Kaelin, Jr. wurde 1957 in New York geboren. Er promovierte an der Duke University in Durham. Seine Ausbildung zum Facharzt für Innere Medizin und Onkologie absolvierte er an der Johns Hopkins University in Baltimore und am Dana-Farber Cancer Institute in Boston. Dort gründete er sein eigenes Forschungslabor und wurde 2002 ordentlicher Professor an der Harvard Medical School. Seit 1998 ist er Forscher am Howard Hughes Medical Institute.

Sir Peter J. Ratcliffe wurde 1954 in Lancashire geboren. Er studierte Medizin am Gonville und Caius College an der Cambridge University und absolvierte seine Facharztausbildung in Nephrologie in Oxford. Er gründete eine unabhängige Forschungsgruppe an der Universität Oxford und wurde 1996 ordentlicher Professor. Er ist Direktor für klinische Forschung am Francis Crick Institute in London, Direktor des Target Discovery Institute in Oxford und Mitglied des Ludwig Institute for Cancer Research.

Gregg L. Semenza wurde 1956 in New York geboren. Er erhielt seinen B.A. in Biologie von der Harvard University. 1984 promovierte er an der University of Pennsylvania und wurde an der Duke University in Durham zum Facharzt für Pädiatrie ausgebildet. Er arbeitete als Postdoc an der Johns Hopkins University in Baltimore und gründete dort eine unabhängige Forschungsgruppe. 1999 wurde er ordentlicher Professor an der Johns Hopkins University und ist seit 2003 Direktor des Vascular Research Program am Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

Offiziell geehrt werden die Preisträger am 10. Dezember, dem Todestag des Preisstifters und Dynamit-Erfinders Alfred Nobel, feierlich in Stockholm und Oslo. Sie erhalten dann neben dem Preisgeld die berühmte Nobelmedaille sowie eine Nobelurkunde.

Mit dem Medizinnobelpreis waren im vergangenen Jahr die beiden Immunologen James Allison aus den USA und Tasuku Honjo aus Japan ausgezeichnet worden. Sie wurden für die Entwicklung spezieller Krebstherapien geehrt. Wer die Preise erhält, ist wie immer vorab völlig unbekannt.

Wie auch in den Kategorien Physik und Chemie geht der Medizinpreis häufig an mehrere Wissenschaftler gleichzeitig, die gemeinsam oder zum selben Fachgebiet geforscht ha­ben. Den Medizinnobelpreis haben seit der ersten von bislang 109 Vergaben 216 Perso­nen erhalten, darunter nur 12 Frauen. 39-mal ging sie an einen Einzel-, 33-mal an 2 und 37-mal an 3 Preisträger. Der Preis darf an maximal 3 Personen gleichzeitig ver­geben wer­den. © rme/dpa/aerzteblatt.de

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