Forscher stellen Wirkstoff für eine einzige Patientin mit Batten-Syndrom her

Tripeptidyl-peptidase I Enzyme. Mutationen in den TPP1-Genen führen zur späten infantilen neuronalen Ceroid-Lipofuszinose, /molekuul.be, stock.adobe.com

Boston – US-Forscher haben in einer „N-of-1“-Studie ein 7-jähriges Mädchen mit einer neuronalen Ceroid-Lipofuszinose mit einem Antisense-Oligonukleotid behandelt, das speziell für die Patientin entwickelt wurde und bei anderen Patienten mit der Erkrankung nicht wirksam wäre. Nach ihrem Bericht im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1813279) hat die Behandlung die Gesamtdauer der epileptischen Anfälle verkürzt.

Die neuronale Ceroid-Lipofuszinose ist Überbegriff für eine Reihe seltener genetischer Stoffwechselerkrankungen, die im frühen Kindesalter beginnen und zu einem fortschrei­tenden kognitiven Abbau, Epilepsien und einer Degeneration der Netzhaut führen (früher als „amaurotische Idiotie“ bezeichnet). Die Symptome sind Folge von Ablagerungen in der Retina und im Gehirn. Die neuronale Ceroid-Lipofuszinose gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten.

Bei dem Mädchen Mila begann die Erkrankung im Alter von 3 Jahren mit einer Bewe­gungs­­störung im rechten Fuß. Innerhalb kurzer Zeit stellten sich zunehmende neurolo­gi­sche Defizite ein und die Patientin erblindete. Im Alter von 7 Jahren war sie nicht mehr in der Lage, verständliche Worte zu sprechen, sie konnte nicht mehr gehen, und wegen ei­ner Dysphagie musste sie über eine perkutane Magensonde ernährt werden. Die Neuro­logen hatten ein Batten-Syndrom, auch Morbus Spielmeyer-Vogt genannt, diagnostiziert.

Die Eltern wollten sich mit der Diagnose einer unheilbaren Erkrankung nicht abfinden und gründeten eine Stiftung, die „Milas Miracle Foundation“. Über die Platform „GoFund­Me“ konnten sie laut Presseberichten insgesamt 3 Millionen US-Dollar an Spenden ak­quirieren. Normalerweise hätten sie dieses Geld nicht sinnvoll einsetzen können, da es für die neuronale Ceroid-Lipofuszinose keine effektive Behandlung gibt. Gendefekte lassen sich beim Menschen derzeit nicht reparieren.

Bei den molekulargenetischen Untersuchungen stellte sich jedoch heraus, dass bei der jungen Patientin eine Sonderform der Erkrankung vorlag. Neuronale Ceroid-Lipofuszino­sen sind autosomal-rezessiv. Damit es zur Erkrankung kommt, müssen beide Genkopien (Allele) ausfallen. Eine Mutation wurde aber nur auf einem der beiden MFSD8-Allele (auch CLN7 genannt) gefunden. Das andere Allel wies keine Mutation auf. Es musste jedoch gestört sein, sonst wäre es nicht zum Ausbruch der Erkrankung gekommen.

Bei einer Genom-Sequenzierung wurde entdeckt, dass sich ein Retrotransposon in das 2. Allel integriert hatte. Es handelt sich dabei um „springende Gene“, die ihre Position auf dem Chromosom verändern können. Das Retrotransposon „SINE–VNTR–Alu“ hatte das Ablesen des Gens, genauer genommen, sein Splicing, gestört. Beim Splicing werden ein­zelne Gen­abschnitte nach dem Ablesen zu der endgültigen Boten-RNA „zusammenge­klebt“, die dann den Bauplan für die Proteinproduktion in den Ribosomen enthält.

Eine ähnliche Störung liegt bei der spinalen Muskelatrophie vor. Dort lässt sich das Prob­lem durch die Behandlung mit einem modifizierten Antisense-Oligonukleotid lösen. Es ist als Nusinersen in Europa und den USA zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie zu­gelas­sen.

Ein Team um Timothy Yu vom Boston Children’s Hospital hat deshalb ein vergleichbares Antisense-Oligonukleotid zur Behandlung der Patientin entwickelt, das sie nach ihrem Vornamen Milasen nannten. Milasen wurde mit den gleichen Modifikationen versehen wie Nusinersen.

Milasen wurde zunächst an Fibroblasten aus Hautproben der Patientin getestet. Wie die Forscher berichten, wurden die typischen Folgen der Speicherkrankheit auf zellulärer Ebene, etwa die Vergrößerung der Lysosomen, durch Milasen abgeschwächt. Gleichzeitig wurde mit Verträglichkeitsstudien an gesunden Mäusen begonnen. Bis auf eine vorüber­gehende Schwäche der hinteren Extremitäten wurden keine schweren Nebenwirkungen gefunden.

Die Forscher beantragten deshalb bei der Arzneimittelbehörde FDA eine Behandlungs­genehmigung. Für die FDA war dies eine schwierige Entscheidung, schreibt Janet Wood­cock, die Leiterin des Centers for Drug Evaluation and Research bei der FDA, in einem Editorial. Für die „N-of-one“-Situation gebe es keine festen Regelungen.

Normalerweise hätte die Behörde weitere präklinische Tests gefordert. Doch die Zeit drängte, da sich die klinische Situation der Patientin von Tag zu Tag verschlechterte. An­dererseits besteht das Risiko, dass ein übereilt eingesetztes Medikament der Patientin weiteren Schaden hätte zufügen können. Schließlich stimmte die Behörde im Januar 2018 einem Behandlungsversuch zu – ein dreiviertel Jahr nachdem das Retrotransposon entdeckt worden war.

Ende des Monats erhielt Mila die 1. intrathekale Injektion von Milasen. Seither wird die Behandlung alle 2 Wochen wiederholt. Die Dosis wurde rasch von 3,5 mg auf 42 mg ge­steigert (das ist das 3-fache der Nusinersen-Dosis). Die Verträglichkeit im 1. Jahr der Be­handlung war gut, schreiben die Forscher. Doch der Rückgang des Hirnvolumens setzte sich über die nächsten 7 Monate fort (was laut Yu aber aufgrund der tierexperimentellen Ergebnisse zu erwarten gewesen war).

Auch in den klinischen Befunden wurden zunächst kaum Veränderungen gefunden. Im den „Vineland Adaptive Behavior Scales“ (Vineland-II) kam es in den ersten 3 Monaten nur in 3 von 11 Kategorien zu einer Verbesserung. In 6 Kategorien kam es zu keiner wei­teren Ver­schlechterung, was angesichts des natürlichen Verlaufs der Erkrankung schon ein Vorteil sein kann. Nach dem 3. Monat kam es in 5 Kategorien zu einer Verbesserung. Im „Bayley Scales of Infant and Toddler Development“ wurden noch keine Veränderungen gefunden.

Als wichtigsten Erfolg bezeichnet Yu den Rückgang in der Zahl und der Dauer der epilep­tischen Anfälle. Die Gesamtdauer der Anfälle sei um 80 % zurückgegangen. Die Eltern berichten gegenüber den Medien, dass ihr Kind mittlerweile wieder pürierte Speisen essen könne. Die Magensonde werde immer seltener benötigt. Mila zeige auch vermehrt Interesse an vorgelesenen Geschichten. Dass sich das Kind komplett von den neurologi­schen Aus­fällen erholt, kann wohl nicht erwartet werden.

Die rasche Entwicklung eines personalisierten Wirkstoffes innerhalb von 10 Monaten ist sicherlich ein Erfolg. Antisense-Nukleotide ließen sich relativ rasch herstellen, schreiben die Forscher. Sie könnten im Prinzip auch für andere seltene Erkrankungen entwickelt werden. Yu schränkt ein, dass sie nur dann infrage kämen, wenn der Gendefekt zu einer Störung des Splicings geführt hat. Bei den meisten Erkrankungen haben die Mutationen zur Folge, dass die Gene falsch oder gar nicht abgelesen werden. Dann können Anti­sense-Nukleotide nicht wirken.

Ein Vertreter von „A-T Children’s Project“, einer Selbsthilfegruppe für Patienten mit Ataxia teleangiectasia, teilte den Medien mit, dass eine Behandlung bei einem 2 Jahre alten Mädchen mit der Erkrankung geplant sei. © rme/aerzteblatt.de