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Medizin

Grund für schlechtes Anschlagen von Checkpoint-In­hibitoren gefunden

Dienstag, 15. Oktober 2019

Checkpoint-Inhibitoren, bei denen es sich derzeit noch ausschließlich um monoklonale Antikörper handelt, schalten immunsupprimierende Signale der Tumoren ab. /Mirror-images, stock.adobe.com

München – Checkpoint-Inhibitoren wirken sehr gut, aber nur bei etwa einem Drittel der Tumorentitäten. Dafür verantwortlich könnte ein inaktiver Rezeptor in den Tumorzellen sein, der verhindert, dass die Wirkstoffe das Immunsystem aktivieren. Zu diesem Ergebnis kom­men Forscher der Technischen Universität München (TUM) in Science Immunology (doi: 10.1126/sciimmunol.aau8943).

RIG-I ist ein RNA-Rezeptor im Cytosol der Tumorzelle, der eigentlich bei der Virenabwehr eine Rolle spielt. Simon Heidegger von der Medizinischen Klinik III am TUM Universitäts­klinikum rechts der Isar und seine Kollegen entdeckten aber, dass RIG-I auch für die Kon­trolle von Tumoren entscheidend ist.

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„Im Tumor induziert die RIG-I-Signaltransduktion die Apoptose von Tumorzellen über den Caspase-3-Signalweg und die Präsentation tumorassoziierter Antigene auf CD103+ den­dri­­­ti­schen Zellen. In der Folge kommt es zur Ausbreitung tumorantigenspezifischer CD8+ T-Zellen und deren Akkumulation innerhalb des Tumorgewebes“, schreiben die Wissen­schaft­ler.

In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen verstärkte eine therapeutische Aktivierung von RIG-I mit 5′-triphosphorylierter RNA sowohl in Tumor-, als auch in nichtmalignen Wirtszellen die Wirksamkeit einer CTLA-4-Checkpoint-Blockade in verschiedenen Maus­modellen für Haut-, Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs. Tiere, bei denen RIG-I aktiv war, sprachen sehr viel besser auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren an als Mäuse, bei denen RIG-I im Tumor inaktiv war.

Die Untersuchung von rund 450 Gewebeproben von Hautkrebspatienten zeigte ebenfalls eine enge Assoziation zwischen einer starken Expression von DDX58 – dem Gen, das für RIG-I kodiert – und der Aktivität von T-Zell-Rezeptoren sowie von Pathways der Antigen­​präsentation.

Die Forscher entdeckten auch einen Zusammenhang zwischen der Aktivität von RIG-I in den Tumorzellen und der Lebenserwartung. War in den Tumorzellen der Erkrankten RIG-I aktiv, hatten sie trotz des Tumors deutlich länger gelebt. Bei 20 getesteten Patienten konnte das Team zudem nachweisen, dass die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei ihnen auch besser angeschlagen hatte.

„Unsere Daten identifizieren die Aktivierung der RIG-I-Signaltransduktion in Tumoren und ihrer Mikroumgebung als entscheidende Komponente einer Immuntherapie von Krebser­krankungen mit Checkpoint-Inhibitoren“, so die Forscher um Heidegger.

Als nächstes sollen diese Ergebnisse in größeren Patientenstudien bestätigt werden. „Wir hoffen, dass wir RIG-I vielleicht auch als Marker einsetzen können, um vorauszusagen, wie gut ein Patient auf eine Therapie ansprechen wird. Das würde unnötige Behandlun­gen ersparen“, so Heidegger. Zudem ist geplant, in weiteren Mausmodellen Wirkstoffe zu testen, die den RIG-I-Signalweg aktivieren und den Einfluss bei zusätzlicher Gabe von Checkpoint-Inhibitoren untersuchen. © nec/aerzteblatt.de

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