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Medizin

Neuer „Prime-Editor“ könnte – im Prinzip – 89 % aller Gendefekte reparieren

Dienstag, 22. Oktober 2019

KanawatVector - stock.adobe.com

Cambridge – US-Forscher haben ein neues Instrument zur Veränderung von Genen auf menschlichen Chromosomen  entwickelt. Der „Prime-Editor“ hat in ersten Zellexperi­menten in Nature (2019; doi: 10.1038/s41586-019-1711-4) Sichelzellanämie und Tay-Sachs-Krankheit korrigiert.

Seit 2012 ist es mit der CRISPR/Cas-Methode relativ einfach möglich, die menschliche DNA an jeder gewünschten Stelle zu zerschneiden. Durch zwei Schnitte lassen sich beispiels­weise kurze DNA-Abschnitte entfernen oder es kann im Anschluss an einen Schnitt eine andere DNA-Sequenz an der Schnittstelle eingefügt werden. Sie muss dann zusätzlich zu den CRISPR/Cas-Werkzeugen in die Zelle eingeschleust werden. Das Zusammenfügen der DNA übernimmt die körpereigene DNA-Reparatur. Deren Arbeit lässt sich von außen nicht kontrollieren, sodass das Ergebnis nicht immer vorhersehbar ist.

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Außerdem neigt die CRISPR/Cas-Methode zu Kollateralschäden, wenn die DNA an unerwünschten Orten mit gleicher oder ähnlicher DNA-Sequenz zerschnitten wird. Die technischen Einschränkungen der CRISPR/Cas-Methode sind Grundlage von ethischen Bedenken, etwa bei der Reparatur von Gendefekten in Embryonen. Ein weiterer Nachteil der CRISPR/Cas-Methode ist, dass sie die DNA nur zerschneidet, selbst aber keine Verän­derungen einfügen kann. Dies wäre aber beispielsweise bei vielen Gendefekten wünschenswert, die durch Punktmutationen entstehen.

Forscher arbeiten deshalb an einer Verbesserung des Genom-Editings. Weltweit führend ist hier ein Team um David Liu vom Broad Institute in Cambridge/Massachusetts. Dort wurden in den letzten Jahren bereits mehrere Basen-Editoren entwickelt. Sie kombinieren Cas9 mit Enzymen, die durch chemische Reaktionen einzelne Basen der DNA in andere verwandeln. Derzeit gibt es vier Basen-Editoren: Sie verwandeln C-zu-T, T-zu-C, A-zu-G und G-zu-A. Die Buchstaben stehen für Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die vier Nukleinbasen der DNA.

Die neueste Entwicklung, ein „Prime—Editor“, ist in der Lage, alle zwölf Basen-Austausche durchzuführen. Außerdem vermeidet er weitgehend Kollateralschäden. Denn im Gegensatz zur CRISPR/Cas-Methode wird nicht der gesamte Doppelstrang zerschnitten, sondern nur ein Einzelstrang. Dadurch soll ein „Vandalismus“ an der DNA weitgehend verhindert werden.

Der „Prime—Editor“ kann nicht nur alle möglichen Punktmutationen korrigieren. Er kann auch neue Gene einbauen. Dazu ist der „Prime—Editor“ mit einer RNA und dem Gen Reverse Transkriptase versehen, das die RNA in eine DNA-Kopie umschreibt. Der nicht mehr benötigte DNA-Abschnitt wird danach von einer Endonuklease, einem zelleigenen Enzym, entfernt.

Das Ergebnis ist eine DNA mit zwei unterschiedlichen Gensequenzen. Dieser Mismatch wird dann in einem zweiten Schritt von dem „Prime-Editor“ entfernt. Danach ist das Genom-Editing abgeschlossen.

Die US-Forscher haben den „Prime-Editor“ an menschlichen Zellen und Neuronen von Mäusen erprobt. Alle zwölf möglichen Basenaustausche seien ihnen gelungen, berichtet Liu. Außerdem konnte das Team neue DNA-Segmente mit einer Länge von bis zu 44 Basenpaaren einfügen und präzise Genabschnitte von bis zu 80 DNA Basenpaaren durchführen. Auch Kombinationen der verschiedenen Bearbeitungsarten gelangen offenbar.

Im nächsten Schritt korrigierten die Forscher – in Zellkulturen – die Gendefekte einer Sichelzellanämie und der Tay-Sachs-Krankheit. Bei der Sichelzellanämie, einer bei Menschen aus Subsahara-Afrika häufigen Erkrankung, musste eine Punktmutation im Hämoglobin-Gen korrigiert werden.

Bei der Tay-Sachs-Krankheit, einer bei aschkenasischen Juden verbreiteten Speicher­krankheit mit neurologischen Ausfällen, musste eine Stelle aus dem HEXA-Gen entfernt werden. Beides scheint mit dem „Prime-Editor“ problemlos möglich zu sein. Eine weitere potenzielle Anwendung ist eine Reparatur des PRNP-Gens, was die Bildung von Prionen verhindern könnte.

Welchen Nutzen der „Prime-Editor“ in der Medizin haben könnte, lässt sich noch nicht abschätzen. Klinische Studien sind offenbar noch nicht geplant. Rein theoretisch könnte der „Prime-Editor“ jedoch auf 89 % der mehr als 75.000 krankheitsassoziierten DNA-Varianten angewendet werden, die die Datenbank ClinVar des US National Institutes of Health verzeichnet. Bei den übrigen 11 % handelt es sich um Erkrankungen, die durch Variationen in der Genkopie-Anzahl („copy number variation") oder durch größere Deletionen ausgelöst werden. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #555880
ziebur311265
am Sonntag, 3. November 2019, 13:49

Zauberlehrling heute

89 % ist eine schöne Zahl. Verbleiben 11 % an Nicht-Reparablen. Ob oder ob nicht, kann nicht vorhergesehen werden.
Und das mag Alles in vitro funktionieren. In vivo sieht es nochmals ganz anders aus.
Auf die Nebeneffekte wurde zwar hingewiesen, doch sind die nicht vorhersehbar, das Risiko ist somit nicht kalkulierbar.
Erinnert mich stark an den "Zauberlehrling" mit seinem "Walle, walle …"

Der Mensch sollte sich nicht zu seinem eigenen Gott zu machen versuchen, das geht nämlich in die Hose. Die Kollateralschäden werden den Benefit bei Weitem übersteigen
LNS

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