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Medizin

Dreierkom­bination erzielt für 90 Prozent der Muko­viszidose-Patienten deutliche Verbesserungen

Montag, 4. November 2019

Lunge /Sebastian Kaulitzki, stock.adobe.com
/Sebastian Kaulitzki, stock.adobe.com

Dallas/Utrecht – Eine Kombination aus 2 „Korrektoren“ und einem „Potenziator“ des CFTR-Proteins hat in 2 Phase-3-Studien die Lungenfunktion von Patienten mit mindestens einem Phe508del-Allel, der häufigsten Ursache der Mukoviszidose, deutlich verbessert und die Zahl der Exazerbationen der Erkrankung drastisch gesenkt. Die im New England Journal of Medicine (2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1908639) und im Lancet (2019; DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8) publizierten Ergebnisse sind viel versprechend.

3 Jahrzehnte nach der Entdeckung des Gendefekts können etwa 90 % der Patienten auf ein besseres und längeres Leben hoffen. Auf die Krankenkassen kommen Kosten von etwa 300.000 Euro pro Jahr zu. In den USA, wo das Mittel vor wenigen Wochen zugelassen wurde – Europa dürfte demnächst folgen – ist der Hersteller wegen der hohen Preise für das Medikament in die Kritik geraten.

Vor 30 Jahren haben kanadische Forscher die Ursache der Mukoviszidose (zystische Fibrose) entdeckt. Die autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung konnte auf Mutationen im Gen für den „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR) zurückgeführt werden. Die Folge ist ein Defekt in einem Chloridkanal, was eine ausreichende Befeuchtung der Schleimhäute verhindert.

Viele Experten erwarteten damals, dass die Entwicklung einer effektiven Therapie nur eine Frage der Zeit ist. Die Hoffnungen ruhten zunächst auf einer Gentherapie. Sie sollte die Schleimhautzellen zumindest in den Lungen mit einer korrekten Version des Gens ausstatten und die Störung des Chlorid- und Bikarbonat-Transports beheben. Diese Hoffnungen erfüllten sich aus verschiedenen Gründen nicht.

Faltung und Funktion defekter Chloridkanäle korrigieren

Im Jahr 1990 entschied sich die US-amerikanische Cystic Fibrosis Foundation, ursprünglich ein Interessensverband von Patienten, einen anderen Weg zu gehen. Zusammen mit der Firma Aurora Biosciences (heute Vertex Pharmaceuticals) wurden unzählige Substanzen auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Funktion des CFTR-Proteins zu normalisieren. Dies schien zunächst aussichtslos, da viele Mutationen dazu führen, dass das CFTR-Protein infolge einer fehlerhaften Faltung nicht vom Produktionsort, den Ribosomen, zur Zellmembran gelangte. Andere Mutationen hatten zur Folge, dass der Chloridkanal in der Membran nicht richtig funktioniert, auch wenn das CFTR-Protein dort vorhanden war.

Um die Erkrankungen zu behandeln, mussten sowohl Substanzen gefunden werden, die die Fehlfaltung des CFTR-Proteins korrigieren können („Korrek­toren“), als auch solche, die seine Funktion verbessern, wenn es die Zellmembran erreicht hat („Potentiatoren“).

Die Suche war wider Erwarten erfolgreich. Im Jahr 2012 wurde mit Ivacaftor der erste Potentiator zugelassen. Er eignete sich allerdings nur für die 5 % der Patienten, bei denen die Erkrankung durch eine G551D-Mutation ausgelöst wurde. Im letzten Jahr wurde dann ein neues Mittel zugelassen, das neben dem Potentiator Ivacaftor den Korrektor Tezacaftor enthielt. Diese Kombination konnte auch bei Patienten eingesetzt werden, bei denen beide Kopien (Allele) des CFTR-Gens Phe508del-Mutationen enthielten. Mit diesem Mittel konnten 46 % der Patienten behandelt werden.

Die Erweiterung um einen 2. Korrektor, Elexacaftor, sorgt dafür, dass alle Patienten von der Behandlung profitieren, bei denen wenigstens eine Phe508del-Mutation vorliegt. Dies sind schätzungsweise 90 % aller Patienten.

Dreierkombination verbessert Luftstrom in den Atemwegen dauerhaft

Bereits bei der Veröffentlichung der Phase-2-Studie vor einen Jahr deutete sich an, dass die Behandlung sicher und sehr effektiv ist. VX-445, so der vorläufige Name der Dreierkom­bination, verbesserte die Einsekundenkapazität (FEV1), ein Maß für den Luftstrom in den Atemwegen, innerhalb weniger Tage um 13,8 Prozentpunkte.

Die jetzt vorliegenden Ergebnisse der ersten der beiden Phase-3-Studien zeigen, dass die Zunahme der FEV1 von Dauer ist und dass die Patienten bereits in den ersten 6 Behand­lungsmonaten eine deutliche Verbesserung ihrer Beschwerden erfahren.

An der Studie hatten 403 Patienten im Alter von über 12 Jahren teilgenommen, bei denen eines der beiden CFTR-Allele eine F508del-Mutation und das andere eine Minimal­funktionsmutation enthielt. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip über 24 Wochen mit der Dreierkombination aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor oder mit Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die absolute Veränderung im FEV 1 nach 4 Wochen.

Nach den Ergebnissen, die ein Team um Raksha Jain vom Southwestern Medical Center der Universität Texas in Dallas vorstellt, verbesserte die Dreierkombination die FEV1 gegenüber Placebo um 13,8 Punkte. Der Vorteil blieb bis zum Ende der Studie nach 24 Wochen erhalten.

Während dieser Zeit kam es bei den Patienten zu 63 % seltener zu einer akuten Verschlechterung der Lungenfunktion (Exazerbation), die häufig eine stationäre Behandlung erforderlich macht.

In einem Mukoviszidose-Fragebogen (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised CFQ-R, der die Lebensqualität der Patienten in Bezug auf Atemwegsbeschwerden mit bis zu 100 Punkten bewertet) kam es zu einer Verbesserung um 20,2 Punkte, bei einem minimalen klinisch relevanten Unterschied von 4 Punkten.

Der Salzverlust über den Schweiß, der eine Folge der verminderten Chlorid-Ausscheidung in den Schleimhäuten ist, nahm um 41,8 mmol/l ab.

Dreierkombination (Trikafta) ist Zweierkombination überlegen

An der 2. Phase-3-Studie hatten 107 Patienten mit F508del-Mutationen in beiden CFTR-Genen teilgenommen. Die eine Hälfte wurde mit der für diese Patienten bereits zugelassenen Kombination aus Ivacaftor und Tezacaftor behandelt, die andere Hälfte erhielt zusätzlich Elexacaftor, also die neue Dreierkombination. Wie Harry Heijerman von der Universität Utrecht und Mitarbeiter berichten, verbesserte Elexacaftor die FEV1 um 10,0 Prozentpunkte. Das 95-%-Konfidenzintervall war trotz der geringen Teilnehmerzahl mit 7,4 bis 12,6 Prozentpunkten signifikant. Der Salzverlust über den Schweiß wurde um 45,1 mmol/l vermindert, der CFQ-R verbesserte sich um 17,4 Punkte. Die Dreierkombination verbessert demnach die Ergebnisse der bisher zugelassenen Zweierkombination.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat die Dreierkombination kürzlich als Trikafta zugelassen. Eine Entscheidung der europäischen Arzneimittel-Agentur EMA steht noch aus. Die FDA stuft die Sicherheit als hoch ein. In den Studien war es selten zu schweren Nebenwirkungen gekommen. Die Abbrecherrate lag nur bei 1 %. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hautausschläge und Grippe-ähnliche Symptome. Als weitere Nebenwirkung nennt die FDA Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschläge, Rhinorrhoe, Influenza und Sinusitis.

Zu den Laborveränderungen gehört ein Anstieg der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase), der Kreatinphosphokinase und des Bilirubins. Ob dies auf Dauer bei einigen Patienten zu Problemen führen wird, bleibt abzuwarten.

Die Experten im deutschsprachigen Raum, die an den klinischen Studien beteiligt waren, hoffen auf eine baldige Zulassung. Es sei „definitiv eine Freude“ zu sehen, wie gut sich die Symptome der Patienten entwickelt hätten, sagte Sabine Renner, die an der Medizinischen Universität Wien eine Ambulanz für Zystische Fibrose-Patienten leitet.

Privatdozentin Mirjam Stahl vom Mukoviszidose-Zentrum am Universitätsklinikum Heidelberg meint, es sei „absolut angebracht in Superlativen von dieser Therapie zu sprechen“. Auch Simon Gräber von der Sektion Zystische Fibrose an der Berliner Charité spricht von einem „großen Durchbruch in der Behandlung der Mukoviszidose“.

Überhöhte Kosten

In den USA hat der Hersteller bekannt gegeben, dass es bei den bisherigen Behand­lungskosten von 331.000 US-Dollar pro Jahr bleiben werde. Dort regt sich allerdings Widerstand angesichts der hohen Kosten. Das Institute for Clinical and Economic Review hat laut der New York Times ausgerechnet, dass die Kosten um 77 % zu hoch seien. Eine Behörde in New York soll bereits einen entsprechenden Rabatt gefordert haben. © rme/aerzteblatt.de

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