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Medizin

Genmutation schützt vor frühem genetisch bedingten Alzheimer

Dienstag, 5. November 2019

Amyloid-Peptide aggregieren zu Amyloid-Plaques, die zusammen mit Tau zur Degenerarion der Neuronen beitragen. /Juan Gärtner, stock.adobe.com
Amyloid-Peptide aggregieren zu Amyloid-Plaques, die zusammen mit Tau zur Degenerarion der Neuronen beitragen. /Juan Gärtner, stock.adobe.com

Boston– Eine zweifache Kopie der seltenen „Christchurch-Mutation“ (APOE3ch) auf dem APOE3-Gen bewahrte eine Frau vermutlich vor einer frühen Alzheimererkrankung. Als eine unter 1.200 Kolumbianern mit einer Präsenilin 1-Mutation, die gewöhnlich für ein frühes Auftreten von Alzheimer sorgt, blieb sie bis zum Alter von über 70 Jahren kognitiv gesund. Die Ergebnisse veröffentlichte das internationale Team um Joseph Arboleda-Velasquez von der Harvard Medical School in Nature Medicine (2019; DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3).

Bei der Frau traten erste milde Symptome etwa 20 Jahre später auf als erwartet. Sie trägt als einzige der Gruppe eine zweifache APOE3ch-Kopie. Apolipoproteine E (APOE) sind in mehrere Mechanismen der Alzheimer-Pathologie involviert, die die Anreicherung der toxischen Proteine Beta-Amyloid (Aβ) und Tau im Gewebe beeinflussen und Entzündungen hervorrufen (Nature Reviews Neurology 2019, Nature 2017). Ihr Einfluss ist dabei auch abhängig von der jeweiligen APOE-Isoform, die in der Bevölkerung in 3 Varianten vorliegt (APOE2-4).

Aufnahmen vom Gehirn der Frau mit der APOE3ch-Variante zeigten, dass dieses stark mit Amyloid-β-Plaques belastet war. Allerdings hatten sich erstaunlich wenig Tau-Fibrillen gebildet und auch der Verlust von Nervenzellen hielt sich in Grenzen.

In einem unabhängigen In-Vitro-Experiment führte die Anwesenheit von APO3ch zu geringerer Aβ-Aggregation als bei APOE3. Das lässt darauf schließen, dass die Aβ-Belastung der Frau ohne Mutation noch höher gewesen wäre.

4 Faktoren, die vor Alzheimer schützen

Neben der Christchurch-Mutation sind nur wenige andere protektive Faktoren bekannt, die vor Alzheimer schützen. „Hierzu gehören APOE2, die Icelandic-Mutation im APP-Gen und, wie wir kürzlich publiziert haben, die hohe Expression von TREM2“, sagt Christian Haass von der Ludwig-Maximilian-Universität in München und verweist auf seine Studie in Science Translational Medicine.

Die hier beschriebene Mutation in APOE ist nicht ganz neu, aber ihre protektive Funktion selbst in Gegenwart einer dominanten Präsenilin-Mutation absolut spektakulär. Christian Haass, Ludwig-Maximilian-Universität in München

Alle 4 Faktoren hätten letztendlich etwas mit der Amyloid-Kaskade zu tun. APOE3 galt bisher als neutral, wohingegen APOE4 ein massiver Risikofaktor sei, erklärt der Sprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). „Die hier beschriebene Mutation in APOE ist nicht ganz neu, aber ihre protektive Funktion selbst in Gegenwart einer dominanten Präsenilin-Mutation absolut spektakulär“, so Haass.

Das APOE-Protein der Christchurch-Mutation ist in dem Bereich verändert, der die Bindung an Heparansulfat-Proteoglykane (HSPG) – Proteinrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen – ermöglicht. HSPG stehen im Verdacht, die Aβ-Aggregation und die neuronale Aufnahme von extrazellulärem Tau zu fördern. Dabei spielt womöglich die Bindung von APOE an die Rezeptoren eine entscheidende Rolle.

Antikörper ahmt Schutzwirkung von APOEch3-Mutation nach

Die Wissenschaftler stellten fest, dass APO3ch-Proteine im Vergleich zu den anderen Formen die niedrigste Bindungsaffinität zu HSPG aufweisen. Inkubierten sie APOE3-Proteine mit einem selbst entwickelten Antikörper gegen den für die Bindung an HSPG verantwortlichen Abschnitt von APOE, konnten sie die Bindungsaffinität von normalem APOE3 an Heparin ebenfalls reduzieren. Den Autoren zufolge könnten solche Antikörper oder andere Moleküle, die an diese Stelle des Rezeptors binden oder APOE-HSPG-Interaktionen regulieren, die potenzielle Schutzwirkung der APOEch3-Mutation vor Alzheimer nachahmen.

Man müsse sich aber bewusst sein, dass ein Antikörper gegen APOE auch dessen biologische Funktion blockiert, sagt Haass und erläutert: „Microglia schütten APOE gezielt als Antwort auf Amyloid-Plaques und andere Gehirnschädigungen aus – in einem offenbar protektiven Mechanismus. Zudem ist APOE ein extrem häufiges Protein in der Blutbahn, sodass zu befürchten ist, dass Antikörper bereits im Blut abgefangen werden und erhebliche Schwierigkeiten haben werden, in das Gehirn zu gelangen.“ Die APOE-Mutation müsse nun in Tiermodellen getestet und ihre schützende Funktion verifiziert werden, so Haass. © gie/aerzteblatt.de

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