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Medizin

Leber-Chip erkennt Hepatotoxizität von Arzneimitteln

Freitag, 8. November 2019

Organ-Chip /picture alliance / AP Photo

Boston – Unerwartete Leberschäden sind der häufigste Grund für das Scheitern von neu­en Medikamenten in klinischen Studien. Ein Leber-Chip, den ein Forscher aus Wissen­schaft und Industrie in Science Translational Medicine (2019; 11: eaax5516) vorstellt, soll dies künftig verhindern.

Immer wieder müssen klinische Studien abgebrochen werden, weil es zu schweren Le­ber­schäden kommt, die in den präklinischen Studien nicht entdeckt wurden. Auch bei der nachträglichen Untersuchung der Gewebeproben finden sich häufig keine Hinweise.

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Für die Teilnehmer der klinischen Studien kann dies zu einer Tragödie werden, die Her­steller erleiden hohe wirtschaftliche Verluste, weil die Entwicklung neuer Medikamente mittlerweile mehr als 1 Milliarde US-Dollar kostet.

Auf der Seite der Industrie ist deshalb das Interesse groß an einem Projekt des Wyss Ins­ti­tut der Harvard Universität in Boston. Dort hat eine Gruppe von Wissenschaftlern soge­nannte Organ-Chips („Organ-on-a-Chip“) entwickelt. Sie bestehen aus einem Glasträger, auf dem sich ein kleiner Tunnel befindet mit einem Einlass und einem Auslass. Die Innen­wände des Tunnels sind mit lebenden Zellen besiedelt, die den Stoffwechsel eines Or­gans nachstellen.

Wenn Blutplasma durch die Tunnel strömt, werden deren Bestandteile von den Zellen teilweise verstoffwechselt, teilweise werden auch Substanzen von den Zellen an die Flüssigkeit abgegeben. Wenn das Plasma einen potenziellen Wirkstoff enthält, kann aus der Analyse des Ausflusses auf mögliche Organschäden geschlossen werden. Ein Vorteil der Organ-Chips gegenüber den Tierversuchen besteht darin, dass sie mit menschlichen Zellen besiedelt werden können.

Einer der Organ-Chips simuliert die Aktivität einer menschlichen Leber. Um die Funktion des Organs möglichst wirklichkeitsnah zu imitieren, wurde der „Leber-Chip“ mit bis zu 4 unterschiedlichen Zellentypen bestückt. Neben den Hepatozyten, die die eigentliche Chemiefabrik in der Leber repräsentieren, waren dies die endothelialen Zellen der Sinu­soide, die ebenfalls stoffwechselaktiv sind, die Kupffer-Zellen, die als Makrophagen zum Immunsystem gehören, und die Sternzellen (Ito-Zellen), die bei Reparaturarbeiten aktiv werden und im Krankheitsfall am bindegewebigen Umbau bis hin zur Leberzirrhose be­teiligt sind.

Ein Team um Geraldine Hamilton, Leiterin des Start-Up Unternehmens Emulate aus Bos­ton, hat in einer Studie untersucht, ob der Leber-Chip in der Lage wäre, die Toxizität von Medikamenten frühzeitig zu erkennen. Dies gelang laut der Publikation recht gut. So wurde erkannt, dass der Endothelin-Rezeptorantagonist Bosentan, der zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassen ist, die Leber schädigt.

Zu den schweren Nebenwirkungen gehört eine Cholestase, also ein Gallenstau. Auslöser ist die Hemmung einer Pumpe für Gallensalze auf den Hepatozyten. Diese Komplikation war in den tierexperimentellen Studien weder bei Ratten noch bei Hunden entdeckt worden. Im humanen Leber-Chip wurde sie an einer Abnahme der Albumin-Produktion erkannt.

Die bekannte Lebertoxizität von Methotrexat und Paracetamol wurde ebenfalls detek­tiert. Als nächstes wurde der Wirkstoff JNJ-2 untersucht, dessen Entwicklung vom Her­steller gestoppt wurde, nachdem es bei Ratten zu Leberschäden gekommen war.

Versuche an Hunden waren daraufhin nicht begonnen worden. Die Ergebnisse mit dem Leber-Chip zeigen jetzt, dass der Abbruch möglicherweise übereilt erfolgte. Im humanen Leber-Chip kam es auch nach 14 Tagen zu keiner Veränderung, während der Leber-Chip mit Leberzellen der Ratte die Ergebnisse aus den Tierversuchen bestätigte. Ganz anders verliefen die Tests mit dem Wirkstoff JNJ-3. Hier bestätigte der humane Leber-Chip die Hepatotoxizität aus den Tierversuchen am Hund.

Der Leber-Chip war auch in der Lage, seltenere Überempfindlichkeitsreaktionen zu er­kennen. Die Entwicklung des Wirkstoffs TAK-875 war seinerzeit in einer Phase 3-Studie abgebrochen worden, weil es in seltenen Fällen zu einem Anstieg der Transaminasen gekommen war. Dies hätte vermutlich durch einen Test mit einem Leber-Chip verhindert werden können. Der Hersteller wäre damals vor einer Fehlinvestition bewahrt worden.

Das Interesse der Industrie an dem Leber-Chip ist deshalb hoch, was sich an der Beteili­gung gleich mehrerer Firmen an der Studie zeigt. Dass die Organ-Chips die Tierversuche vollständig ersetzen können, ist nicht zu erwarten. Der Leber-Chip könnte aber im Vorfeld eingesetzt werden, um aussichtslose Tests an Tieren und Menschen zu verhindern. © rme/aerzteblatt.de

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