Down-Syndrom: Medikamente schützen im Tiermodell vor Demenz

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San Francisco – US-Forscher haben eine mögliche Ursache für die kognitiven Störungen von Menschen mit Down-Syndrom entdeckt, die den Weg für eine Behandlung ebnen könnte. Laut ihrem Bericht in Science (2019; 366: 843-849) hat die Trisomie 21 eine „Proteostase“ in den Zellen des Hippocampus zur Folge, die eine Informationsspeicherung an den Synapsen verhindert.

Menschen mit Down-Syndrom haben bekanntlich ein Chromosom 21 zu viel. Die Folge ist ein „genetisches Ungleichgewicht“, das für die Merkmale des Down-Syndroms verant­wortlich gemacht wird, zu denen auch Lern- und Gedächtnisstörungen gehören. Ein Team um Peter Walter von der Universität von Kalifornien in San Francisco hat die Ursachen für die kognitiven Störungen an der Ts65Dn-Maus untersucht, die weitgehend die gleichen genetischen Veränderungen wie das Down-Syndrom aufweist.

Die Forscher entdeckten, dass in den Zellen des Hippocampus, dem wichtigsten Zentrum für die Gedächtnisbildung, die Aktivität der sogenannten „integrated stress response“ (ISR) erhöht ist. Es handelt sich um einen Schutzmechanismus gegen eine Überproduktion von Proteinen und deren Ablagerung in den Zellen. Die ISR verhindert dies, indem sie die Proteinproduktion vorübergehend stoppt. Es kommt dann zu einer „Proteostase“. Beim Down-Syndrom ist die ISR ohne Not dauerhaft aktiviert. Dies hat zur Folge, dass wichtige Proteine für die Gedächtnisbildung nicht mehr gebildet werden.

Die Forscher konnten dies zunächst an der Ts65Dn-Maus zeigen. Die Untersuchung des Hirngewebes von verstorbenen Menschen mit Down-Syndrom bestätigte die Vermutung. Einer der Verstorbenen hatte eine Mosaik-Trisomie 21. Dabei ist das Chromosom 21 in einigen Zellen zweifach und in anderen dreifach vorhanden. Die vermehrte Aktivität der ISR wurde nur in den Zellen mit der Trisomie gefunden.

Die ISR kann in den Zellen durch vier verschiedene Enzyme aktiviert werden. Die Forscher fanden heraus, dass bei den Ts65Dn-Mäusen nur eines von ihnen, PKR genannt, an der Aktivierung der ISR beteiligt war. Indem sie die Aktivität von PKR blockierten, konnten die Forscher die ISR-Aktivierung verhindern und die „Proteostase“ umkehren. Bei den Mäusen kam es daraufhin zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen.

Die PKR wurde bei den Tieren einmal durch Ausschaltung des Gens blockiert, was kaum auf Menschen mit Down-Syndrom übertragbar ist. Den gleichen Effekt erzielte jedoch der Wirkstoff ISRIB, der nicht als Medikament zugelassen ist. Es gibt allerdings zugelassene Medikamente, die Forscher erwähnen in der Publikation Minocyclin, Fluoxetin oder Lithium, die in früheren Experimenten bei Ts65Dn-Mäusen das Gedächtnis verbessert haben und möglicherweise als ISR-Blocker aktiv sind. Walter betont, dass es für klinische Studien noch zu früh sei. © rme/aerzteblatt.de