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Medizin

Gentherapie lindert Sichelzellanämie durch Mobilisierung von fetalem Hämoglobin

Donnerstag, 12. Dezember 2019

Doppelhelix DNA mit Pipette im HIntergrund /natali_mis, stock.adobe.com
Bei der Gentherapie gegen Sichelzellanämie werden Stammzellen aus dem Blut der Patienten genmanipuliert, in Zellkulturen vermehrt und dem Patienten als Infusion wieder verabreicht. /natali_mis, stock.adobe.com

Boston – 2 von 3 Patienten mit einer Sichelzellanämie können dank einer von US-Medizinern entwickelten Gentherapie seit Monaten auf Bluttransfusionen verzichten, die sie zuvor regelmäßig benötigten. Die Behandlung, die auf einer Reaktivierung der fetalen Hämoglobin-Produktion beruht, wurde auf der Jahrestagung der American Society of Hematology in Orlando/Florida vorgestellt.

Die Sichelzellanämie ist in den USA die häufigste angeborene Hämoglobinopathie. Betroffen sind schätzungsweise 100.000 Afroamerikaner. Sie haben die genetische Anlage von ihren Vorfahren aus Afrika geerbt, die dort durch das „Sichelzellgen“ vor schweren Verlaufsformen der Malaria geschützt waren.

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Die Mutationen im Gen für die Betakette des Hämoglobins bewirkt, dass sich die Erythrozyten bei Sauerstoffmangel verformen und kleine Blutgefäße verschließen. Dies führt zu sehr schmerzhaften Sichelzellkrisen und häufig auch zu Organschäden, etwa Schlaganfällen. Die verformten Erythrozyten zerfallen oder werden vorzeitig in der Milz abgebaut, was eine Anämie zur Folge hat. Viele Patienten mit Sichelzellanämie sind auf regelmäßige Transfusionen angewiesen.

Die Sichelzellanämie kann durch eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden, doch die Suche nach einem passenden Spender bleibt häufig erfolglos. Eine Alternative könnte in Zukunft eine autologe Stammzelltransplantation sein, bei der die Stammzellen des Patienten durch eine Gentherapie verändert werden.

Das Ziel dieser Genmanipulation ist die Zerstörung des Gens BCL11A. Das gleichnamige Protein ist dafür verantwortlich, dass nach der Geburt die Produktion des fetalen Hämoglobins gestoppt wird. Das fetale Hämoglobin, das auf die niedrigen Sauerstoffpartialdrücke im Mutterleib spezialisiert ist, wird durch das adulte Hämoglobin ersetzt. Bei Patienten mit Sichelzellanämie beginnen dann die Probleme.

Bei einem genetischen Defekt von BCL11A findet der Wechsel vom fetalen zum adulten Hämoglobin nicht statt. Das fetale Hämoglobin wird lebenslang gebildet. Bei Patienten mit einer genetischen Anlage zur Sichelzellanämie bleibt dann die Entwicklung der Sichelzellen aus, die ja auf der Bildung des mutierten adulten Hämoglobins beruht.

Erste klinische Studie mit genmanipulierten Stammzellen

Die Gentherapie, die ein Team um David Williams vom Boston Children’s Hospital derzeit in einer ersten klinischen Studie erprobt, erfolgt außerhalb des Körpers.

Im ersten Schritt werden — nach einer medikamentösen Mobilisierung – per Apherese Stammzellen aus dem Blut der Patienten „gefischt“. Diese Stammzellen werden dann im Labor mit einem Lentivirus infiziert. Das Virus transportiert eine sogenannte „small hairpin RNA“ (shRNA) in die Stammzellen. Die shRNA verhindert mittels RNA-Interferenz, dass das BCL11A-Protein gebildet wird. Dies hat zur Folge, dass die Stammzellen wieder fetales Hämoglobin produzieren.

Die genmanipulierten Stammzellen werden in Zellkulturen vermehrt und dem Patienten als Infusion verabreicht. Vorher wird mit Zytostatika das Knochenmark des Patienten zerstört. Die genmanipulierten Stammzellen bilden ein neues Knochenmark, das jetzt nur noch Erythrozyten mit fetalem Hämoglobin produziert.

Die Behandlung der ersten 3 Patienten liegt inzwischen 9, 10 und 18 Monate zurück. Die jungen Patienten im Alter von 21 bis 26 Jahren haben sich von der Stammzelltherapie erholt. 2 der 3 Patienten benötigen keine Bluttransfusionen mehr. Nach Einschätzung von Williams könnte dies auch in Zukunft so bleiben. Der Anteil der Erythrozyten mit fetalem Hämoglobin liege bei 70 %. Die Zahl der Retikulozyten sei zwar leicht erhöht und bei einem Patienten sei auch die Laktatdehydrogenase (LDH) leicht angestiegen. Beides zeigt eine geringgradige Hämolyse an, die bei den Patienten jedoch kompensiert werde.

Der dritte Patient leidet unter „Moyamoya“. Das ist eine Verengung der Hirngefäße, die gelegentlich als Komplikation der Sichelzellanämie auftritt und mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergeht. Der Patient benötigt deshalb weiterhin Bluttransfusionen, obwohl auch bei ihm 76 % der Erythrozyten fetales Hämoglobin enthalten.

Infolge der guten Ergebnisse wurden inzwischen auch 2 Jugendliche im Alter von 16 und 12 Jahren behandelt. Seit der Stammzelltherapie sind 1 und 5 Monate vergangen. Die Mediziner sind guter Hoffnung, dass auch bei diesen Patienten die Produktion von fetalem Hämoglobin ausreicht, um Transfusionen und Sichelzellkrisen zu verhindern. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #555880
ziebur311265
am Donnerstag, 12. Dezember 2019, 20:09

Sichelzellanaemie Gentherapie

Klar, daß die Amerikaner nur die HbS-Patienten in USA im Blick haben. die , die anderswo leben, überwiegen zahlenmäßig bei Weitem.
Es ist fraglich, ob mit dieser Therapie der Teufel mit Beelzebub ausgetrieben wird, immerhin provoziert man ja eine HbF-Thalassaemie durch die Reaktivierung des HbF-Gens. Diese wird dann vermutlich als Thalassaemiea maior mit schweren Anaemien verlaufen. Zu dumm, daß dieses Problem im Artikel nicht direkt an- und ausgesprochen wird.
Es wird zwar eine geringgradige Haemolyse zugegeben, die "kompensiert" sei. Das heißt nur, daß die Reproduktionsrate ausreicht, um eine schwere Anaemie zu verhindern, mehr nicht. Die Langzeitfolge, eine Haemochromatose, wird nicht erwähnt.
Und was ist damit gewonnen? Nichts! Außer: Man hat gezeigt, daß man etwas zerstören kann, ein Gen!
Nicht Alles, was versucht wird, ist auch der Rede wert, geschweige denn einer Veröffentlichung.
Ab mit Schaden!
Avatar #555880
ziebur311265
am Donnerstag, 12. Dezember 2019, 19:59

Sichelzellanaemie

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