Medizin
Systemischer Lupus erythematodes: Anifrolumab bei verändertem Endpunkt in zweiter Phase-3-Studie erfolgreich
Montag, 23. Dezember 2019
Melbourne – Der Antikörper Anifrolumab hat in einer Phase-3-Studie den Hautzustand der Patienten mit systemischen Lupus erythematodes (SLE) verbessert, den Steroidbedarf gesenkt und die Schubrate verringert, während ein Einfluss auf die Gelenkbeschwerden nicht sicher nachweisbar war. Das zeigt eine im New England Journal of Medicine publizierte Studie (2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1912196). In der Parallelstudie in Lancet Rheumatology (2019; 1: e208-e219) wurden die Behandlungsziele dagegen nicht erreicht.
Der SLE ist das Musterbeispiel für eine Multisystemerkrankung. Der Angriff des Immunsystems kann sich praktisch gegen alle Bestandteile des Körpers richten, auch wenn Erkrankungen von Haut, Gelenken, Nieren und serösen Membranen (Pleura, Perikard) meist im Vordergrund stehen. Zwar gibt es mit Belimumab seit 2011 ein spezifisches Biologikum, das gegen die Immunreaktion beim SLE gerichtet ist. Die meisten Patienten sind jedoch auf eine mehr oder weniger hoch dosierte Therapie mit Steroiden oder konventionellen Immunsuppressiva angewiesen.
Zu den zahlreichen Zytokinen, die an der Immunreaktion beteiligt sind, gehört Interferon 1. Es aktiviert eine Vielzahl von Genen. Mikroarray-Untersuchungen haben gezeigt, dass die meisten SLE-Patienten eine „Interferon 1-Gensignatur“ haben. Sie ist der Angriffspunkt des Antikörpers Anifrolumab, der die Bindungsstellen von Interferon 1 blockiert und damit die Aktivierung der Gene verhindert.
In einer Phase-2-Studie erzielten die alle vier Wochen wiederholten intravenösen Infusionen von Anifrolumab die nach Einschätzung von Experten bisher beste Wirkung eines Biologikums bei der Erkrankung. Der „SLE Responder Index“ verbesserte sich unter einer Dosis von 300 mg bei 34,3 % der Patienten gegenüber 17,6 % in der Placebo-Gruppe (Arthritis & Rheumatology 2017; 69: 376-86). Die Wirkung war sogar tendenziell besser als unter der 1.000 mg-Dosis, weshalb die folgenden Phase-3-Studien mit der 300 mg-Dosis durchgeführt wurde.
Gegensätzliche Ergebnisse in TULIP-1-Studie
Die Ergebnisse der kürzlich in Lancet Rheumatology publizierten TULIP 1-Studie waren jedoch enttäuschend. Der Rückgang im „SLE Responder Index 4“, dem primären Endpunkt der Studie, war nicht besser als in der Placebo-Gruppe.
Auch in den meisten sekundären Endpunkten konnte das Team um Eric Morand von der Monash Universität in Melbourne nur eine tendenziell bessere Wirkung von Anifrolumab dokumentieren.
In der Anifrolumab-Gruppe konnten 42 von 103 Patienten (43 %) ihren Steroidbedarf von 10 auf 7,5 mg/die Prednison-Äquivalent senken. In der Placebo-Gruppe waren es 33 von 102 Patienten (32 %). Die Differenz von 8,9 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 4,1 bis 21,9 Prozentpunkten nicht signifikant.
Auch im Endpunkt CLASI („Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index“), der vor allem die Schäden an der Haut erfasst, und in der jährlichen „Flare“-Rate kam es nur zu tendenziellen Verbesserungen.
Einzig in der BICLA-Response war der Unterschied signifikant. Der Score verbesserte sich in der Anifrolumab-Gruppe bei 37 % der Patienten gegenüber 27 % in der Placebo-Gruppe: Der Unterschied von 10,1 %punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,6 bis 19,7 Prozentpunkten signifikant.
Der BICLA-Score war in der TUPIP 2-Studie der primäre Endpunkt. Wie Morand und Mitarbeiter berichten, erreichten in der Anifrolumab-Gruppe 86 von 180 Patienten (47,8 %) eine Response gegenüber 57 von 182 Patienten (31,5 %) in der Placebo-Gruppe. Der deutliche Unterschied von 16,3 %punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 6,3 bis 26,3 %punkten signifikant.
Heterogenität des SLE könnte unterschiedliche Ergebnisse verursacht haben
Dass unterschiedliche Krankheitsscores zu verschiedenen Ergebnissen führen, hängt nach Einschätzung der Editorialistin Jane Salmon von Weill Cornell Medicine in New York mit der Heterogenität der Erkrankung zusammen. Welche Organe der SLE angreift, sei von Patient zu Patient verschieden. BICLA und SLE Responder Index würde die Krankheitsaktivität in den einzelnen Organen unterschiedlich bewerten, ohne dass man sagen könne, dass einer von beiden der bessere Krankheitsmaßstab ist.
Für Ärzte ist sicherlich der Einsatz von Steroiden ein wichtiger Gradmesser. Eine Dosisreduktion war bei 51,5 versus 30,2 % der Patienten möglich (Differenz 21,2 Prozentpunkte; 6,8 bis 35,7 Prozentpunkte). Auch die CLASI-Aktivität an der Haut wurde häufiger vermindert (49,0 versus 25,0 %; Differenz 24,0 Prozentpunkte; 4,3 bis 43,6 Prozentpunkte). In einem Gelenk-Score (42,2 versus 37,5 %; Differenz 4,7 Prozentpunkte: minus 10, bis 20,0) wurde nur eine tendenzielle Verbesserung beobachtet.
Wie die Zulassungsbehörden auf die divergierenden Ergebnisse in den beiden Studien reagieren, bleibt abzuwarten. Eine Möglichkeit könnte sein, dass das Mittel nur bei Patienten mit hoher Interferon-Gen-Signatur zugelassen wird.
Die Zulassungsbehörden müssen auch die Sicherheit der Behandlung bewerten. Die Hemmung der Interferon 1-Aktivität kann das Infektionsrisiko erhöhen. In der TULIP 2-Studie kam es bei 7,2 % zu einem Herpes Zoster und bei 12,2 % zu einer Bronchitis. Ein Patient starb an einer Pneumonie. Diese Gefahren müssen gegen die Risiken der Krankheitsschübe abgewogen werden, die bei der SLE tödlich enden können. © rme/aerzteblatt.de
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