Schizophrenie: Neuer Wirkstoff könnte Gewichtszunahme und kardiometabolische Risiken vermeiden

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New York – Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Ende des Jahres ein Antipsychotikum mit einem „potenziell neuartigen“ Wirkungsmechanismus zugelassen. Nach den jetzt in JAMA Psychiatry (2019; doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.4379) veröffentlichten Ergeb­nissen einer Phase-3-Studie könnte ein Vorteil des neuen Medikaments vor allem in einer guten Verträglichkeit bestehen.

Die Schizophrenie wird seit den frühen 1950er-Jahren mit Antipsychotika behandelt. Chlor­promazin und andere „Neuroleptika“ der 1. Generation waren mit schweren extra­pyramidalen Nebenwirkungen verbunden. Die seit der Wiederentdeckung von Clozapin im Jahr 1989 eingeführten Antipsychotika der 2. Generation haben die Häufigkeit dieser problematischen Komplikationen zwar deutlich gesenkt.

Die Medi­kamente führen jedoch zu einer Gewichtszunahme und zur Verschlechterung von metabolischen Parametern, die langfristig das Risiko auf einen Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen. Der Ende letzten Jahres in den USA zugelassene Wirk­stoff Lumateperon könnte in dieser Hinsicht besser verträglich sein.

Obwohl der Wirkungsmechanismus nicht genau bekannt ist, soll sich Lumateperon von den bisherigen Antipsychotika der 1. und 2. Generation prinzipiell unterscheiden. Das Mittel wirkt auf die Neurotransmission von Serotonin, Dopamin und Glutamat, den 3 für die Pathogenese von Psychosen wichtigsten Neurotransmittern. Günstig könnte sich die Kombination einer Stimulierung zentraler Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren (Agonismus) mit einer ausgeprägten postsynaptischen Hemmung der Dopamin-D2-Rezeptoren (Antagonis­mus) auswirken.

Eine erste Folge ist die geringe Neigung zu extrapyramidalen Störungen. Diese sind nach Angaben in der US-Fachinformation in den klinischen Studien bei 6,7 % der mit Lumate­pe­ron behandelten und bei 6,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe aufgetreten. Die Behandlungsdauer betrug allerdings nur 4 bis 6 Wochen, so dass eine abschließende Be­urteilung noch nicht möglich ist. Auch fehlt ein direkter Vergleich zu anderen Anti­psy­chotika.

Ein zweiter Vorteil könnte eine fehlende Auswirkung auf kardiometabolische Parameter sein. In der Phase-3-Studie kam es zu keiner stärkeren Gewichtszunahme als in der Pla­cebo-Gruppe und die Konzentration von Cholesterin, Triglyzeriden, Glukose, Insulin und Prolaktin entwickelten sich unter der Behandlung eher günstiger als in der Placebo-Gruppe. Auch hier handelt es sich nach wenigen Behandlungswochen um eine erste Ein­schätzung, die aber dazu beigetragen haben wird, dass die FDA den Wirkstoff Ende De­zember zur Behandlung der Schizophrenie zuließ.

An der Phase-3-Studie hatten 450 Patienten im Alter von im Mittel 42,4 Jahren mit einem PANSS-Score von 89,8 Punkten teilgenommen. Die „Positive and Negative Syndrome Scale“ (PANSS) bewertet in einem etwa einstündigen Interview 7 Positivsymptome (Hallu­zination, Wahnvorstellungen etc.), 7 Negativsymptome (Kognition, Sozialfunktion etc.) sowie 16 allgemeine psychopathologische Störungen jeweils mit bis zu 7 Punkten, was einen Maximal-Score von 210 Punkten ergibt.

Jeweils 150 Patienten wurden mit 42 mg/die Lumateperon, 28 mg/die Lumateperon oder Placebo behandelt. Wie das Team um Kimberly Vanover vom Alexandria Center for Life Science in New York berichtet, verbesserte sich der PANSS während der 4-wöchigen The­rapie unter der höheren Lumateperon-Dosis um 15,6 Punkte und unter der niedrigeren Lumateperon-Dosis um 13,7 Punkte. Überraschenderweise kam es auch in der Placebo-Gruppe zu einer Verbesserung um 12,4 Punkte, sodass der Vorteil nur für die höhere Lumateperon-Dosierung signifikant war.

Wie die anderen Antipsychotika zeigte Lumateperon die beste Wirkung gegen die Positiv­symptome. Die Negativsymptome wurden dagegen kaum beeinflusst. Ob Lumateperon tatsächlich eine Innovation in der Behandlung der Schizophrenie oder nur ein weiteres „Me too“-Präparat ist, muss sich nach Ansicht des Editorialisten Joshua Kantrowitz von der Columbia University in New York noch zeigen.

Ob der Hersteller auch eine Zulassung in Europa anstrebt, ist nicht bekannt. Auf den Webseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA findet sich kein Hinweis auf den Wirkstoff. © rme/aerzteblatt.de