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Medizin

Wie NMDA-Rezeptor­inhibitoren im Gehirn wirken

Montag, 20. Januar 2020

/Nomad_Soul, stock.adobe.com

Münster – NMDA-Rezeptoren sind als möglicher Ansatzpunkt für Medikamente gegen Alzheimer-Erkrankungen bereits lange bekannt. Eine Forschergruppe von der Universität Münster hat jetzt den gemeinsamen Wirkmechanismus von NMDA-Inhibitoren wie Ifen­prodil und weiteren Inhibitoren entschlüsselt. Ihre Arbeit ist im Journal Communications Biology erschienen (DOI: 10.1038/s42003-019-0645-6).

NMDA-Rezeptoren sind Ionenkanäle, die im Gehirn an zentralen Prozessen des Lernens und Denkens beteiligt sind. Sie können aus verschiedenen Untereinheiten gebildet werden, nämlich GluN1, GluN2A-D oder GluN3A-B, und werden über den erregenden Neurotransmitter Glutamat aktiviert.

Ein funktioneller Kanal besteht aus 2 GluN1-Untereinheiten und 2 weiteren GluN2- oder GluN3-Untereinheiten. Jede dieser Untereinheiten setzt sich aus circa 900 bis 1.400 einzelnen Aminosäuren zusammen. Ein vollständiger NMDA-Rezeptor umfasst somit über 4.000 Aminosäuren.

Besonders die GluN2B-Untereinheit ist mit der Entstehung verschie­dener neurodegene­rativer Erkrankungen verbunden, dazu zählen Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer. Durch eine erhöhte Ausschüttung von Glutamat kommt es zur verstärkten Aktivierung des Rezeptors, die wiederum eine erhöhte Calciumkonzentration und letztlich ein Absterben der Zelle bewirkt.

Mit dem Medikament Memantin ist bereits ein NMDA-Blocker zur Therapie der modera­ten bis schweren Alzheimer-Demenz zugelassen. „Allerdings sind die Neben­wirkungen vielseitig, da Memantin ohne Unterschied alle NMDA-Rezeptoren blockiert und nicht nur die mit GluN2B-Untereinheit. Eine selektive Inhibition könnte die Nebenwirkungen reduzieren“, hieß es aus der Arbeitsgruppe.

Der erste Prototyp für einen solchen Inhibitor sei der Wirkstoff Ifenprodil, der bereits seit 1971 als Mittel gegen Bluthochdruck bekannt sei. Erst deutlich später wurde nachgewie­sen, dass der Arzneistoff nur NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit hemmt. Trotz­dem eignet sich Ifenprodil laut den Forschern nicht zum Schutz neuronaler Zellen, da der Wirkstoff auch gänzlich andere Rezeptoren beeinflusst.

Die Forschergruppe um Bernhard Wünsch vom Institut für Pharmazeutische und Medizi­nische Chemie in Münster entwickelte daher neuartige Moleküle, die sich in ihrer Struk­tur von Ifenprodil ableiten, jedoch nur eine Aktivität an den NMDA-Rezeptoren zeigen: die 3-Benzazepine. „Sie stellen einen wichtigen Schritt in Richtung der Medikamenten­ent­wicklung auf Basis von hoch selektiven und wirksamen GluN2B-selektiven Inhibitoren dar“, erläuterte Wünsch.

Allerdings war ihr Wirkmechanismus auf molekularer Ebene bislang unbekannt. Laut den Forschern brachte eine Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Guiscard Seebohm, Leiter der Abteilung zelluläre Elektrophysiologie und Molekularbiologie des Instituts für Genetik von Herzerkrankungen, den Durchbruch.

Nach 4-jähriger Arbeit konnten die Forscher einen gemeinsamen Mechanismus für Ifen­prodil und die 3-Benzazepine beschreiben: „Die Verbindungen inhibieren den NMDA-Re­zeptor, indem sie ihn in seiner geschlossenen Form gefangen halten“, beschreibt Guiscard Seebohm den zentralen Befund.

Die Bindung der Substanzen an den Rezeptor habe zur Folge, dass ein Teil des Rezeptors in seiner Bewegungsfreiheit eingeschränkt sei. „Dieser Mechanismus wird durch eine Interaktion mit einer einzelnen Aminosäure des Rezeptors erreicht“, erläuterte Julian Schreiber, Erstautor der veröffentlichten Studie. Durch die eingeschränkte Bewegung könne der Rezeptor nicht mehr in seine aktive Form wechseln, solange der Inhibitor mit dem Rezeptor interagiere.

Die Wissenschaftler hoffen, mit der Aufdeckung dieses Mechanismus einer medikamen­tösen Behandlung von Demenzen näher gekommen zu sein. © hil/aerzteblatt.de

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