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Medizin

Typ-1-Inter­feronopathie: Wie ein internationales Forscherteam ein Kind mit seltenem Gendefekt rettet

Freitag, 17. Januar 2020

/Monika Wisniewska, stock.adobe.com

New York – Mediziner aus Riad und Paris, Immunologen aus New York und ein Genlabor in Rostock haben einem 7-jährigen Kind aus Saudi-Arabien in einer internationalen Zusammenarbeit das Leben gerettet. Im New England Journal of Medicine (2020; 382: 256-265) berichten sie, wie sie die Ursache der Erkrankung ermittelten und ein Medi­kament fanden, das das Kind mittlerweile über mehr als 2 Jahre am Leben erhält.

Das Kind eines konsanguinen Paares (Cousins 1. Grades), das mittels In-Vitro-Fertilisation gezeugt wurde, war in der 38. Woche mit einem Notfallkaiserschnitt geboren worden. Bereits 13 Tage nach der Geburt musste es wegen einer Sepsis auf einer pädiatrischen Intensivstation behandelt werden.

Bis zum Alter von 7 Monaten folgten weitere schwere Infektionen, die den Verdacht einer angeborenen Immunschwäche erhärteten. Doch die Tests auf alle bekannten Immunde­fekte fielen negativ aus. Die Ärzte der King Saud Universität in Riad aktivierten daraufhin ein internationales Netzwerk von Spezialisten, das Mediziner der Pariser Sorbonne, Im­muno­logen der Icahn School of Medicine und Humangenetiker der Rockefeller Univer­si­tät, beide in New York, und das Biotechnologieunternehmen Centogene in Rostock um­fasste.

Die komplette Sequenzierung des Exoms und der mitochondrealen Gene in Rostock lieferte den 1. und wohl entscheidenden Hinweis. Der Junge wies eine bisher nicht bekannte Mutation auf beiden Allelen des Gens USP18 („ubiquitin-specific peptidase 18“) auf, die offenbar den Splicing-Prozess (bei dem verschiedene Exone zu einer Boten-RNA verknüpft werden) gestört hatte. Das Exon 10 wurde nicht abgelesen, was eine Verschiebung des Leserasters zur Folge hatte.

Ein Team um Dusan Bogunovic von der Icahn School of Medicine in New York, das erstmals 2016 einen USP18-Mangel entdeckt hatte, zog aus den Ergebnissen der Genom-Analyse den richtigen Schluss. Noch bevor die Forscher der Rockefeller Universität an Zellkulturen die Auswirkungen des neu entdeckten Gendefekts untersucht hatten, schlug Bogunovic eine Behandlung mit einem JAK-Inhibitor vor.

Bogunovic wusste, dass der Ausfall des Gens USP18 eine vermehrte Aktivierung von Typ 1-Interferonen zur Folge hat. Typ 1-Interferone sind eine wichtige erste Abwehrlinie des Immunsystems gegen Viren und andere Krankheitserreger. Bei einem USP18-Defekt kommt es zu einer unkontrollierten Aktivierung, die normalerweise bereits in der Fetalzeit oder kurz nach der Geburt zum Tod führt. Dies erklärt vermutlich die Notfall­entbindung per Kaiserschnitt und die schweren Infektionen in den ersten Lebens­monaten.

Den saudischen Notfallmedizinern war es gelungen, das Kind am Leben zu erhalten, bis die Empfehlung aus New York eintraf. Bogunovic riet, das Kind mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib zu behandeln. Das Mittel ist seit 2012 zur Behandlung von bestimmten myeloproliferativen Neoplasien zugelassen.

Ruxolitinib erzielt seine Wirkung durch die Blockade von Januskinasen. Diese Enzyme sind im Zellinneren an der Weiterleitung von Signalen beteiligt, die die Zelle mit Rezeptoren auf der Zelloberfläche empfängt. JAK-Inhibitoren sind relativ breit aufgestellt. Sie hemmen unter anderem die Aktivität von Genen, die durch Interferone angestoßen werden. Damit kommen sie für eine Behandlung des USP18-Mangels infrage.

Die Behandlung schlug bei dem 7 Monate alten Kind rasch an. Nachdem im 2. Versuch die richtige Dosis gefunden war, erholte sich das Kind innerhalb von wenigen Wochen. Es konnte aus der Klinik entlassen werden und ist inzwischen 3 Jahre alt. Es ist in der Entwicklung noch hinter gleichaltrigen Kindern zurück.

Doch die schweren Kompli­kationen des USP18-Mangels – Hirnblutungen, Hydrozephalus und zerebrale Ischämien – haben sich laut der Publikation weitgehend zurückgebildet. Das Kind erhole sich langsam von einer Halbseitenlähmung.

Eine schwere nekrotisierende Cellulitis am Unterarm sei abgeheilt. Das Kind wird lebenslang mit dem JAK-Inhibitor behandelt werden. Zu den Nebenwirkungen gehört ein erhöhtes Risiko von mykobakteriellen und viralen Infektionen und eine begrenzte Wirksamkeit von Impfungen. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #766330
Dr. Who
am Montag, 20. Januar 2020, 16:53

Kann das sein?

1. ...einem 7-jährigen Kind aus Saudi-Arabien...
2. ....Es konnte aus der Klinik entlassen werden und ist inzwischen 3 Jahre alt.....
LNS

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