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Medizin

Teprotumumab bessert Exophthalmus bei endokriner Orbitopathie

Donnerstag, 23. Januar 2020

/emeraldphoto, stock.adobe.com

Los Angeles – Der Antikörper Teprotumumab, der den IFG-1-Rezeptor blockiert und damit die Produktion und Ablagerung von Glykosaminoglykanen in der Augenhöhle vermindert, hat in einer Phase 3-Studie im New England Journal of Medicine (2020; 382: 341-352) zu einem deutlichen Rückgang der Proptosis und der Doppelbilder bei Patienten mit endo­kriner Orbitopathie geführt. Das Medikament wurde dieser Tage in den USA zur Behand­lung von erwachsenen Patienten zugelassen.

Die endokrine Orbitopathie, die hauptsächlich im Rahmen des Morbus Basedow auftritt, wurde lange Zeit auf Autoantikörper gegen den Thyrotropin-Rezeptor (TSH-R) zurück­geführt. Diese Antikörper sind zweifellos für die gesteigerte Hormonproduktion in der Schilddrüse verantwortlich. Doch nicht alle Patienten mit Morbus Basedow haben einen Exophthalmus. Andererseits kann die endokrine Orbitopathie auch bei Patienten ohne TSH-R-Antikörper auftreten.

Entscheidend für die Pathogenese der endokrinen Orbitopathie ist nach heutigem Ver­ständ­nis ein 2. Autoantikörper, der an dem Rezeptor für den „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1) bindet. Erst die Stimulation dieses Rezeptors (der auf der Oberfläche der Fibro­blasten einen Komplex mit dem TSH-Rezeptor bildet) führt zur vermehrten Produktion von Glykosaminoglykanen, darunter Hyaluronan, und zur Volumenausdehnung von Fett und Muskeln in der Orbita. Die Folge ist ein Exophthalmus, der nicht nur eine kosmetische Störung ist, sondern durch Schmerzen und Sehstörungen die Lebensqualität der Patienten stark einschränken kann.

Die neue Sichtweise lenkte die Aufmerksamkeit auf einen monoklonalen Antikörper, der zur Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt worden war, da IGF-1 ein wichtiger Wachstumsfaktor für Krebszellen ist. Teprotumumab zeigte in 1. klinischen Studien auch eine gute Wirkung bei verschiedenen soliden und hämatologischen Krebserkrankungen.

Der Hersteller verlor jedoch das kommerzielle Interesse. Die Lizenz wurde an die US-Firma Horizon (mit Sitz in Irland) verkauft, die mit der klinischen Erprobung von Teprotumumab bei der endokrinen Orbitopathie begann.

Bereits vor 3 Jahren wurden die Ergebnisse einer Phase 2-Studie publiziert. Dort war es unter der Behandlung mit Teprotumumab bei 29 von 42 Patienten (69 %) zu einem Rückgang der Proptosis und der Symptome gekommen, die bereits nach wenigen Wochen einsetzte (NEJM 2017; 376: 1748–1761).

Jetzt stellen Raymond Douglas vom Cedars–Sinai Medical Center in Los Angeles und Mitarbeiter die Ergebnisse der Phase 3-Studie OPTIC vor, in der 83 Patienten entweder mit Teprotumumab oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war ein Rückgang der Proptosis um mindestens 2 mm innerhalb von 24 Wochen. Dieses Ziel wurde in der Teprotumumab-Gruppe von 34 Patienten (83 %) erreicht gegenüber nur 4 Patienten (10 %) in der Placebo-Gruppe.

Die Wirkung trat wie in der Phase 2-Studie bereits nach wenigen Wochen ein und mit einer Number Needed to Treat (NNT) von nur 1,36 war die Wirkung von großer klinischer Bedeu­tung. Die Proptosis verminderte sich um 2,82 mm gegenüber nur 0,54 mm in der Placebo-Gruppe. Dies führte zu einem deutlichen Rückgang der Doppelbilder.

In beiden Gruppen litten zu Beginn der Studie 28 Patienten unter einer Diplopie: In der Teprotumumab-Gruppe verschwanden die Doppelbilder bei 19 Patienten (68 %) gegenüber 8 Patienten (29 %) in der Placebo-Gruppe. Auch in einem klinischen Score und in einem Fragebogen zur Lebensqualität kam es zu deutlichen Verbesserungen.

Bei 6 Patienten in der Teprotumumab-Gruppe war vor Beginn der Behandlung und nach 24 Wochen eine Bildgebung der Orbita mit Computer- oder Magnetresonanztomografie durchgeführt worden. Die 2. Aufnahme dokumentierte einen deutlichen Rückgang im Volumen der Muskulatur und des Fettgewebes.

Die Verträglichkeit von Teprotumumab war bereits in der Phase 2-Studie gut. Die meisten Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe, Übelkeit, Alopezie, Durchfall, Müdigkeit, Hörverlust, trockene Haut, Dysgeusie und Kopfschmerz waren milde. In der OPTIC-Studie musste die Behandlung bei einem Patienten nach einer anaphylaktoiden Reaktion auf die Infusion abgebrochen werden.

Eine interessante Nebenwirkung war eine Hyperglykämie, die in der Phase 2-Studie bei 5 Patienten und in der Phase 3-Studie bei 2 Patienten auftrat. Sie erinnert daran, dass der IGF-1-Rezeptor eine Bindungsstelle für das namensgebende Hormon Insulin ist. Die Blockade verhindert die Aufnahme von Glukose in die Zellen, was soweit erkennbar ohne nachteilige Folgen geblieben ist. Der Blutzucker konnte durch andere Medikamente gesenkt werden.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Teprotumumab dieser Tag aufgrund der Studien­ergebnisse zugelassen. Der Hersteller macht in der Pressemitteilung keine Hinweise, ob eine Zulassung in Europa angestrebt wird. Dies ist allerdings zu erwarten./ © rme/aerzteblatt.de

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