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Medizin

Gentherapie kuriert septische Granulomatose

Donnerstag, 30. Januar 2020

/vrx123, stockadobecom

Los Angeles – Britische und US-amerikanische Mediziner haben neun Patienten mit X-chromosomaler chronischer septischer Granulomatose (X-CGD), einem schweren an­ge­­borenen Immundefekt, mit einer Gentherapie behandelt. Laut der Publikation in Nature Medicine (2020; DOI: 10.1038/s41591-019-0735-5) sind sieben Patienten nach einem Jahr am Leben, von denen sechs auf jegliche Antibiotika verzichten können.

Patienten mit chronischer septischer Granulomatose leiden Zeit ihres Lebens unter schwe­ren Infektionen mit Bakterien und Pilzen, die die namensgebenden Granulome in Lunge, Lymphknoten, Magen-Darm-Trakt und Leber hinterlassen. Die Patienten sind auf eine ständige antibakterielle und antimykotische Prophylaxe angewiesen, die die Prog­nose der Erkrankung deutlich verbessert hat. Die meisten Kinder haben eine gute Le­bensqualität bis ins Erwachsenenalter.

Bei den Patienten wird heute eine hämatopoetische Stammzelltherapie angestrebt, die das defekte Immunsystem durch ein intaktes ersetzt. Es gelingt allerdings nicht immer, einen passenden Spender zu finden. Die Stammzelltherapie ist außerdem riskant. Graft-Versus-Host-Reaktionen machen bei vielen Patienten den Einsatz von immunsuppri­mie­renden Medikamenten erforderlich .

Das Unternehmen Genethon aus Évry bei Paris, das auf die Entwicklung von Genthera­pien spezialisiert ist, hat ein Lentivirus entwickelt, das den Gendefekt in den Immun­zell­en reparieren kann. Die chronische septische Granulomatose wird durch Mutationen in einem von fünf Genen verursacht, die die Information für die phagozytäre NADPH-Oxi­dase enthalten. Mit diesem Enzym töten Fresszellen (Monozyten/Phagozyten) Bakterien und Pilze ab. Gelingt dies infolge eines Gendefekts nicht, kommt es zur Bildung von Gra­nulomen.

In Nordamerika und Westeuropa werden zwei Drittel der Erkrankungen durch eine Muta­tion im CYBB-Gen verursacht, das sich auf dem X-Chromosom (Xp21.1) befindet. Wie bei anderen X-chromosomalen Erkrankungen sind die meisten Patienten männlich. Die Inzi­denz wird auf 1 zu 100.000 bis 1 zu 400.000 geschätzt.

Die Gentherapie erfolgte im Labor an Stammzellen, die zuvor aus dem Blut der Patienten isoliert wurden. Die Zellen werden mit Lentiviren infiziert, die eine intakte Kopie in den Stammzellen ablegen. Lentiviren sind dabei in der Lage, ihre DNA dauerhaft in das zellu­läre Genom zu integrieren. Eine einmalige Therapie hat deshalb eine lebenslange Wir­kung.

Die Behandlung der Patienten entspricht der einer konventionellen Stammzelltherapie. Das alte blutbildende Knochenmark wird durch eine Chemotherapie zerstört und dann nach Infusion der Stammzellen durch ein neues Knochenmark ersetzt. Im Unterschied zur bisherigen Stammzelltherapie erhalten die Patienten ihre eigenen (gentechnisch modifi­zierten) Stammzellen zurück. Die Behandlung ist nicht auf einen Spender angewiesen und Graft-Versus-Host-Reaktionen sind nicht zu befürchten.

Die erste klinische Studie zur Gentherapie der X-CGD wurde 2013 in Europa begonnen, eine parallele Studie in den USA folgte zwei Jahre später. Donald Kohn von der Universi­tät von Kalifornien in Los Angeles (UCLA Health) und Mitarbeiter stellen jetzt die Ergeb­nisse der ersten neun Patienten vor, die im Alter von zwei bis 27 Jahren behandelt wur­den: fünf in den USA (Los Angeles, Bethesda, Boston) und vier in Großbritannien (am Great Ormond Street Hospital in London).

2 Personen starben innerhalb von 3 Monaten nach der Stammzelltherapie, wie Kohn mit­teilt, an schweren Infektionen, mit denen sie bereits vor der Gentherapie zu kämpfen ge­habt hätten. Bei den übrigen sieben überlebenden Patienten liegt die Stammzelltherapie mittlerweile 12 bis 36 Monate zurück. Alle sind bislang frei von neuen CGD-bedingten Infektionen geblieben. Sechs der sieben Patienten konnten auf die prophylaktische Ein­nahme von Antibiotika verzichten.

Nach 12 Monaten wiesen sechs der sieben überlebenden Patienten stabile Vektorkopien­zah­len (0,4 bis 1,8 Kopien pro neutrophilen Granulozyten) auf. Zwischen 16 und 46 % der neutrophilen Granulozyten) produzieren laut der Studie die für die Phagozytose benötigte NADPH-Oxidase. Die Patienten haben gute Chancen, dauerhaft von ihrem Gendefekt be­freit zu sein. Laut Kohn gibt es keine Hinweise auf Störungen anderer Genfunktionen („gene silencing“) oder auf eine ungehemmte Proliferation der Zelle („clonal dysregula­tion“), aus der sich eine Leukämie entwickeln könnte.

Laut der Pressemitteilung wurden inzwischen vier weitere Patienten behandelt. Alle sind derzeit frei von neuen CGD-bedingten Infektionen. Bei keinem der Patienten seien Komplikationen aufgetreten. © rme/aerzteblatt.de

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