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Medizin

Anti-CRISPR-Proteine reduzieren Off-Target-Effekte in Zellkultur

Freitag, 7. Februar 2020

Crispr/Cas9 (rot) /nathan, stock.adobe.com

Heidelberg/Berlin – Reduziert man die Aktivität der CRISPR/Cas-Genschere, könnten Off-Target-Effekte im Erbgut seltener auftreten. Das zeigen Versuche in Säugetierzellen. Die Ergebnisse wurden in Science Advances veröffentlicht (2020; doi: 10.1126/sciadv.aay0187).

Die Genschere CRISPR/Cas schneidet nicht immer präzise, was zu Off-Target-Effekten in der DNA führt. Frühere Studien verwendeten eine gerichtete Evolution oder Protein-Engineering, um Punktmutationen im Cas-Enzym zu identifizieren, die unerwünschte Schnitte in der Ziel-DNA reduzieren (unter anderem Nature Communications 2018).

Der neue Ansatz entstand im Computermodell, das einzelne Schritte der Genom­editierung nachstellen kann: „Je aktiver die Genschere ist, desto wahrscheinlicher macht sie Fehler“, sagt Roland Eils, Direktor des Zentrums für digitale Gesundheit am Berlin Institute of Health und an der Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Ziel war es daher, die Aktivität der CRISPR-Genschere soweit zu verringern, dass sie die gewünschte Zielsequenz im Erbgut noch immer effizient schneidet, ähnliche Sequenzen jedoch meidet. Die Wissenschaftler haben zunächst bestimmt, wie die CRISPR/Cas9-Aktivitätsprofile mit der Cas9-Spezifität zusammenhängen. Anschließend kamen künstlich geschwächte Anti-CRISPR (Acr)-Proteine zum Einsatz, um die Spezifität der CRISPR/Cas9-Genom-Editierung zu erhöhen.

Jetzt konnten die Forscher die künstlich abgeschwächten Genscheren mit der Ursprungs­variante in Zellkulturen vergleichen. „In vielen Fällen arbeiten die abgeschwächten Genscheren tatsächlich genauer. Der Gewinn an Präzision hängt dabei von der jeweils angesteuerten Erbgutsequenz ab“, erklärt Sabine Aschenbrenner, technische Assistentin in Eils‘ Abteilung und, gemeinsam mit dem Bioinformatiker und Systemmediziner Stefan Kallenberger vom BIH, Co-Erstautorin der Studie.

Die Genschere CRISPR-Cas9 gilt als eine biotechnologische Schlüsseltechnologie mit Potenzial sowohl für die Grundlagenforschung als auch die klinische Anwendung im Bereich der Gentherapie. Eine gestern publizierte Phase-1-Studie in Science zeigt jetzt, wie CRISPR erstmals in der Krebstherapie eingesetzt wurde. © gie/aerzteblatt.de

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