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Medizin

Neurofibromatose Typ 1: Selumetinib lindert Symptome

Dienstag, 31. März 2020

/ag visuell, stock.adobe.com

Bethesda/Maryland − Eine Behandlung mit dem MEK-Inhibitor Selumetinib kann bei pädiatrischen Patienten mit Neurofibromatose vom Typ 1 das Wachstum der Nerven­schei­den­tumore hemmen, was in einer offenen Phase-2-Studie die Symptome der betroffenen Kinder gelindert und die körperlichen Funktionen verbessert hat.

Die Ergebnisse der im New England Journal of Medicine (2020; doi: 10.1056/NEJMoa1912735) publizierten Studie dürften in absehbarer Zeit zur Zulassung des Wirkstoffs führen, der eigentlich zur Krebsbehandlung entwickelt wurde.

Die Neurofibromatose vom Typ 1, auch Morbus Recklinghausen genannt, wird durch Mutationen im Gen des Tumorsuppressors Neurofibromin 1 (NF1) auf dem Chromosom 17q11.2 ausgelöst. Die Folge ist eine Überaktivität des RAS-Signalwegs, die für die Entwicklung der plexiformen Neurofibrome verantwortlich ist.

Diese Tumore, die sich an den Nervenscheiden bilden, sind schwer zu behandeln. Sie zeigen häufig ein rasches Wachstum und können sehr groß werden. Bei schweren Verlaufsformen können sie bis zu 20 % des Körpergewichts ausmachen. Eine operative Entfernung der Tumore ist oft nicht möglich, da sie mit gesunden Nerven und Gewebe verflochten sind. Tumore, die teilweise entfernt wurden, wachsen unter Umständen rasch nach, insbesondere bei kleinen Kindern.

Durch die Entwicklung von selektiven MEK-Inhibitoren, die den RAS-Signalweg blockieren, hat sich in den letzten Jahren überraschend eine neue Behandlungs­perspektive ergeben. Die Wirkstoffe wurden ursprünglich zur Behandlung von malignen Tumoren wie dem Melanom konzipiert. Der MEK-Inhibitor Selumetinib scheint jedoch eher für die Behandlung der gutartigen Neurofibrome geeignet zu sein.

In einer früheren Phase-1-Studie konnte ein Team um Brigitte Widemann vom US-National Cancer Institute in Bethesda/Maryland zeigen, dass Selumetinib nicht nur das Wachstum der Tumore stoppen kann. Es kam häufig sogar zu einer Verkleinerung.

In der jetzigen Phase-2-Studie haben die Forscher überprüft, ob die Behandlung die Symptome und die Lebensqualität der Patienten verbessert. An der laufenden Studie nehmen seit August 2015 bis August 2016 insgesamt 50 Kinder im Alter von 3 bis 17 Jahren teil, bei denen eine Neurofibromatose vom Typ 1 mit inoperablen plexiformen Neurofibromen diagnostiziert worden war. Die häufigsten Symptome waren körperliche Entstellungen (44 Patienten) durch die Tumore, Einschränkungen in der Motorik (33 Patienten) und Schmerzen (26 Patienten).

Die Kinder erhalten 2 Mal täglich 1 Tablette mit Selumetinib. Vor Beginn der Studie wurden von den Ärzten bestimmte Tumore ausgewählt, deren Größe seither regelmäßig mittels Magnetresonanztomografie bestimmt wird. Die Kinder werden außerdem regelmäßig untersucht, um die Auswirkungen der Behandlung auf die körperliche Funktion, Symptome (vor allem Schmerzen) und Lebensqualität zu ermitteln. Außerdem werden die Nebenwirkungen von Selumetinib sorgfältig erfasst.

Wie Andrea Gross und Mitarbeiter berichten, kam es bis zur letzten Untersuchung im März 2019 bei 35 Kindern (70 Prozent) zu einem Rückgang des Tumorvolumens um 20 % oder mehr, was in der Studie als partielle Remission gewertet wurde. Der Rückgang hielt – unter der fortgesetzten Behandlung mit Selumetinib – bei 84 % der Patienten bislang über 3 Jahre an. Dies ist laut Gross eine deutlich günstigere Entwicklung als in einer Kohortenstudie des National Cancer Institute, die die natürliche Entwicklung von unbehandelten Kindern beobachtet hat. Dort waren nach 3 Jahren nur 15 % der Kinder ohne weiteres Wachstum der Neurofibrome geblieben.

Auch die körperliche Funktion und die Symptome der Patienten haben sich verbessert. Nach 1 Jahr Behandlung beurteilten die Kinder die Schmerzen auf einer 11-Punkte-Skala um 2 Punkte schwächer, was laut Gross eine klinisch relevante Verbesserung ist.

Verbesserungen hat es auch in den schmerzbedingten Störungen des Alltagslebens gegeben, die 38 % der Kinder und 50 % der Eltern als geringer einstuften, sowie in der allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Diese besserte sich nach Ein­schätzung der Kinder um 48 % und der Eltern um 58 %. Die ärztlichen Unter­suchungen zeigten, dass sich bei 56 % der Patienten die Muskelkraft und bei 38 % der Patienten der Bewegungsumfang verbessert hat. Bei 1 von 5 Patienten konnte im Verlauf der Behand­lung ein Luftröhrenschnitt wieder verschlossen werden. Bei dem Kind war es zu einem Rückgang der Neurofibrome um 25,8 % gekommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung waren Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall (jeweils vom Schweregrad 1 oder 2), ein asymptomatischer Anstieg der Kreatin­phosphokinase, ein akneiformer Ausschlag und eine Paronychie.

Bei 14 Patienten (28 %) musste die Dosis wegen der Nebenwirkungen gesenkt werden. 5 dieser Patienten brachen die Behandlung aufgrund toxischer Wirkungen ab. Bei diesen Kindern kam es danach zu einem erneuten Wachstum der Fibrome, das insgesamt bei 6 Patienten beobachtet wurde.

Die langfristige Sicherheit der Behandlung ist derzeit Gegenstand einer weiteren Untersuchung. Sie dürfte allerdings die Zulassung von Selumetinib nicht gefährden. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Selumetinib im April 2019 als „Breakthrough Therapy Designation“ eingestuft. Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat im August 2018 einen „EU Orphan Designation“ erteilt. Beides sollte die Bearbeitung des Zulassungsantrags beschleunigen. © rme/aerzteblatt.de

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