COVID-19: Kleinere Studie mit Chloroquin wegen Komplikationen abgebrochen

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Toronto und Manaus/Brasilien − Die Behandlung von COVID-19-Patienten mit dem Mala­riamittel Chloroquin ist nicht ohne Risiken, vor allem wenn sie in Kombination mit dem Antibiotikum Azithromycin oder anderen Mitteln erfolgt, die Herzrhythmus­störungen ver­ursachen können.

Nachdem in der vergangenen Woche Internisten im Canadian Medical Association Journal (2020; doi: 10.1503/cmaj.200528) vor den Gefahren einer QTc-Verlängerung im EKG ge­warnt hatten, wurde jetzt in Brasilien eine klinische Studie abgebrochen. Dort war es bei mehreren Patienten zu tödlichen Arrhythmien oder zu Herzmuskelschäden gekommen (medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.04.07.20056424).

Chloroquin und sein Derivat Hydroxychloroquin werden seit Jahrzehnten zur Prävention und Behandlung der Malaria eingesetzt. Sie sind außerdem ein Bestandteil der Basisthe­rapie bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen.

Die beiden Wirkstoffe haben sich als verträglich und sicher erwiesen. Sie sind jedoch nicht ohne Risiken, die sich rasch einstellen können, wenn die Mittel bei einer anderen Personengruppe und in höherer Dosierung eingesetzt werden. Malaria-Patienten sind in der Regel jung und noch ohne Begleiterkrankungen. Chloroquin wird dort in einer niedri­geren Dosierung und nur über wenige Tage eingesetzt.

Viele Patienten mit COVID-19 leiden dagegen an kardialen Vorerkrankungen, und die von den chinesischen Behörden oder den US-Centers for Disease Control and Prevention (CDC) vorgeschlagenen Dosierungen sind relativ hoch und die Dauer länger als bei der Malariabehandlung.

Die Gesundheitsbehörde der chinesischen Provinz Guangdong rät zur Behandlung mit 2 Mal täglich 500 mg über 10 Tage (Gesamtmenge 10 Gramm). Die CDC hat sich für eine An­fangsdosis von 600 mg plus weiteren 300 mg nach 12 Stunden ausgesprochen, gefolgt von jeweils 2 Mal 300 mg an den Tagen 2 bis 5 (Gesamtdosis 3,3 Gramm).

Ein Team um Marcus Lacerda vom Tropeninstitut in Manaus im brasilianischen Bundes­staat Amazonas hat in einer Studie COVID-19-Patienten auf eine Therapie mit 2 Mal täg­lich 600 mg Chloroquin über 10 Tage (Gesamtdosis 12 Gramm) oder eine niedrigere Dosis von 2 Mal 450 mg am 1. Tag gefolgt von 1 Mal täglich 450 mg an den Tagen 2 bis 5 (Ge­samtdosis 2,7 Gramm) randomisiert.

Eine Placebogruppe hatte die Studie nicht, da die derzeitige Popularität von Chloroquin dies laut Lacerda unmöglich gemacht hat. Die Popularität stützt sich dabei auf Medien­berichte über Laborstudien sowie 2 klinischen Studien aus China und Frankreich, die allerdings nur eine geringe Fallzahl hatten.

An der Phase-2b-Studie „CloroCovid-19“ sollten ursprünglich 440 Patienten teilnehmen. Doch nach den ersten 81 Patienten wurde das Projekt abgebrochen. Bereits an den Tagen 2 und 3 kam es bei den Patienten zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls, die in der Hochdosis-Gruppe stärker ausgeprägt war. Am Tag 6 der Studie waren 11 Patienten (13,5 %) gestorben.

Unter den Verstorbenen waren in der Hochdosis-Gruppe 2 Patienten, die vor dem Tod eine ventrikuläre Tachykardie entwickelt hatten. Bei 2 Patienten kam es zu einem Anstieg der Kreatinkinase (Myokardtyp MB) im Serum, was eine Schädigung des Herzmuskels anzeigt. Ein weiterer Patient erkrankte an einer schweren Rhabdomyolyse. Hinzu kommt noch eine tendenziell höhere Sterblichkeit unter der hoch-dosierten Chloroquin-Gabe. Die Komplikationen bewogen die Mediziner zum vorzeitigen Abbruch der Studie.

Welchen Anteil Chloroquin an den Komplikationen hatte, lässt sich aufgrund einer feh­lenden Placebogruppe nicht genau feststellen. Es erscheint jedoch plausibel, dass die Verlängerung des QTc-Intervalls und eine Schädigung des Herzmuskels für die Todesfälle mit verantwortlich waren. Von Bedeutung könnte sein, dass alle Patienten zusätzlich mit dem Antibiotikum Azithromycin behandelt wurden, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert.

Die meisten Patienten hatten auch Oseltamivir erhalten, das ebenfalls die Repolarisation des Herzmuskels stört und damit die Entwicklung von ventrikulären Arrhythmien fördert. Insgesamt könnte die Polypharmazie den Patienten mehr geschadet als genutzt haben.

In der vergangenen Woche hatten kanadische Internisten vor den Nebenwirkungen von Chloroquin/Hydroxychloroquin gewarnt, zu denen neben Herzrhythmusstörungen auch eine Hypoglykämie, neuropsychiatrische Nebenwirkungen wie Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen und Wahnvorstellungen gehören.

Bei einer Überdosierung kann es zu epileptischen Anfällen, Koma und Herzstillstand kommen. Die Gefahr ist laut David Juurlink von der Universität Toronto bei Patienten er­höht, die Chloroquin/Hydroxychloroquin aufgrund von genetischen Varianten im P450-Enzym CYP2D6 langsamer verstoffwechseln.

In den Medien gab es in den letzten Tagen mehrere Fallberichte über Todesfälle bei Per­sonen, die aufgrund von Medienberichten zur Selbstmedikation mit Chloroquin/Hydro­xychloroquin gegriffen hatten. © rme/aerzteblatt.de