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Medizin

Schizophrenie: TAAR1-Agonist lindert in Studie auch Negativsymptome einer Psychose

Freitag, 17. April 2020

/Spectral-Design, stock.adobe.com

New Haven/Connecticut − Die zugelassenen Antipsychotika können zwar Halluzinationen und andere Positivsymptome unterdrücken, es fehlt jedoch ein Medikament, das Antriebsmangel, Affektstörungen und andere Negativsymptome vermindert.

Ein TAAR1-Agonist, der sich im Wirkungsmechanismus von den heutigen Mitteln unterscheidet, könnte nach den jetzt im New England Journal of Medicine (2020; 382: 1497-1506) veröffentlichten Ergebnissen einer Phase-2-Studie eine therapeutische Lücke füllen.

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Die bisher zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzten Antipsychotika erzielen ihre Wirkung durch Bindung an D2-Rezeptoren. Die Positivsymptome (Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Denkstörungen und Erregtheit) lassen sich mit den Mitteln gut behandeln. Die Negativsymptome (Antriebs- oder Initiativmangel, sozialer Rückzug und Emotions­losigkeit) bleiben jedoch bestehen.

Die Blockade der D2-Rezeptoren ist auch für die extrapyramidalen Bewegungsstörungen verantwortlich, die bei neueren atypischen Antipsychotika deutlich abgeschwächt, aber nicht völlig vermieden werden. Die neueren Mittel führen außerdem zur Gewichts­zunahme, und sie haben zudem ungünstige Wirkungen auf den Stoffwechsel.

US-Forscher haben deshalb in präklinischen Studien gezielt nach Wirkstoffen gesucht, die das Verhalten von Mäusen günstig beeinflussen, ohne mit den D2-Rezeptoren zu interagieren. Das Ergebnis der Studie ist der Wirkstoff SEP-363856.

Sein Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt. Er scheint jedoch überwiegend auf den „Trace amine-associated receptor 1“ (TAAR1) zu wirken, der mit der Schizophrenie in Verbindung gebracht wird. Eine weitere Interaktion besteht mit dem 5-HT Typ 1A-Rezeptor und dem Typ 1D-Rezeptor für Serotonin.

SEP-363856 wurde in einer placebokontrollierten Studie in 34 Zentren in den USA und Osteuropa an 245 Patienten mit Placebo verglichen. Die Patienten waren im Durch­schnitt 30 Jahre alt und litten seit etwa 5 Jahren an einer Schizophrenie. Sie waren bisher weniger als 2 Mal in einer Klinik wegen einer akuten Psychose behandelt worden, und ihre aktuelle Psychose durfte nicht länger als 2 Monate gedauert haben. In dieser relativ frühen Phase der Erkrankung ist am ehesten eine günstige Wirkung auf die Negativsymptome zu erwarten.

Die Patienten wurden über 4 Wochen mit SEP-363856 oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war der PANSS („Positive and Negative Symptom Scale“), der einen Wert von 30 bis 210 annehmen kann, wobei höhere Werte eine schwerere Psychose anzeigen.

Vor Beginn der Studie (14 Tage nach Absetzen anderer Antipsychotika) betrug der mittlere PANSS in der SEP-363856-Gruppe 101,4 und in der Placebogruppe 99,7. Am Ende der Behandlung war der PANSS im Mittel um 17,2 Punkte beziehungsweise 9,7 Punkte gefallen. Die Differenz betrug (nach der Methode der kleinsten Quadrate) 7,5 Punkte und war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 3,0 bis 11,9 signifikant. Die geschätzte Wirkstärke betrug 0,45 was ein im Vergleich zu anderen Antipsychotika günstiger Wert ist. Die Bestätigung durch eine direkte Vergleichsstudie steht allerdings noch aus.

Eine Überlegenheit gegenüber Placebo war sowohl bei den Positivsymptomen (Differenz 1,7 Punkte; 0,3 bis 3,1 Punkte), den Negativsymptomen (Differenz 1,5 Punkte; 0,4 bis 2,6 Punkte) und in der allgemeinen psychopathologischen Subskala (4,3 Punkte: 2,0 bis 6,6 Punkte) nachweisbar.

Die Verträglichkeit scheint im Allgemeinen gut zu sein. Die Nebenwirkungen Somnolenz sowie Dyspepsie, Nausea und Diarrhö wurden von den meisten Patienten toleriert. Die Abbruchrate war nicht wesentlich höher als in der Placebogruppe (21,7 versus 20,8 %). Bei einer 37-jährigen Patientin kam es allerdings zu einem plötzlichen Herztod.

Der Hersteller plant eine Phase-3-Studie (DIAMOND) und hat bei der US-Arzneimittel­behörde eine „Breakthrough Therapy Designation“ erhalten, die danach eine rasche Entscheidung über eine Zulassung verspricht. © rme/aerzteblatt.de

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