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Medizin

Chronisch lymphatische Leukämie: Chemotherapie-freie und zeitlich begrenzte Behandlung bewährt sich

Samstag, 30. Mai 2020

psdesign1 - stock.adobe.com

Alexandria – Bei der Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente für hämatologische Malignome kam der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in den letzten Jahren eine Art Vorreiterrolle zu; gleichzeitig zeichnet sich hier immer mehr ab, dass klassische Chemotherapien nur mehr eine untergeordnete Rolle spielen werden. Als ein weiterer Trend ist zu beobachten, dass solche zielgerichteten und Chemotherapie-freien Kombinationen nur noch zeitlich begrenzt eingesetzt werden müssen – was die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessert. Besonders deutlich wird das in der CLL14-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG), zu der bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) eine aktualisierte Auswertung mit etwa 40 Monaten Nachbeobachtungszeit vorgestellt wurde.

Die deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) hat mit dieser Phase-III-Studie einmal mehr die Initiative für die Weiterentwicklung der CLL-Therapie übernommen. Insgesamt 432 zuvor unbehandelte CLL-Patienten mit relevanten Komorbiditäten wurden hier randomisiert: Die Hälfte von ihnen erhielt die Immunchemotherapie-Kombination aus dem Zytostatikum Chlorambucil und dem CD20-Antikörper Obinutuzumab, die die Studiengruppe mit ihrer CLL1-Studie vor einigen Jahren für diese Patienten etabliert hatte (DOI: 10.1056/NEJMoa1313984).

Sie wurde randomisiert verglichen mit einer Kombination, in der Chlorambucil gegen dem BCL2-Inhibitor Venetoclax ausgewechselt worden war. Ein weiterer entscheidender Punkt bei diesem Protokoll ist aber, dass im Gegensatz zu den meisten anderen neuen zielgerichteten Therapien die Behandlung mit Venetoclax in der Studie auf zwölf Zyklen beziehungsweise 10,5 Monate begrenzt wurde.

Bereits nach einem Follow-up von median knapp 30 Monaten war Venetoclax/Obinu­tuzumab hinsichtlich der Gesamtansprechrate (ORR) mit 85% versus 71% der Chlorambucil/Obinutuzumab-Kombination signifikant überlegen gewesen (p = 0,001), wobei sich die Rate an kompletten Remissionen im Knochenmark verdoppelt hatte (49,5% vs. 23,1%; (DOI: 10.1056/NEJMoa1815281).

Mittlerweile ist die Kombination aufgrund dieser Daten auch zur Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit CLL zugelassen, und bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stellte Othman Al-Sawaf, Köln, eine aktualisierte Auswertung mit einem längeren Follow-up vor: Alle Patienten hatten die Studienbehandlung mindestens zwei Jahre zuvor beendet, die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug knapp 40 Monate [Al-Sawaf O et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 8027)].

Das Risiko für Progression war nun unter Venetoclax/Obinutuzumab gegenüber der Vergleichstherapie um gut zwei Drittel reduziert (Hazard Ratio für progressionsfreies Überleben 0,31; 95%-Konfidenzintervall 0,22–0,44; p < 0,001). Die 3-Jahres-Rate für progressionsfreies Überleben betrug im Venetoclax/Obinutuzumab-Arm 81,9%, im Kontrollarm 49,5%. Von der neuen Kombination profitierten alle Subgruppen von Patienten, auch solche mit 17p-Deletion und mit mutiertem ebenso wie unmutiertem IGHV.

Die Analyse der minimalen Resterkrankung (MRD) zeigte hohe Raten an MRD-Negativität (< 10-4) unter Venetoclax/Obinutuzumab: 18 Monate nach Beendigung der Therapie war die MRD bei 47,2% der Patienten im Venetoclax/Obinutuzumab-Arm, aber nur bei 7,4% im Kontrollarm nicht nachweisbar; drei Monate nach Therapieende waren es 75,5% versus 35,2% gewesen (p < 0,001).

Die MRD-Negativität schiebt sich damit als Surrogat-Marker für das PFS sich immer mehr in den Vordergrund: Patienten mit nach Therapieende nicht detektierbarer MRD hatten unter jeder der beiden Therapien ein deutlich und hochsignifikant längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen mit nachweisbarer Resterkrankung (HR 0,10; 95%-KI 0,06–0,15; p < 0,001). Interessanterweise ist die Prognose bei nicht nachweisbarer MRD auch bei klinisch nur partieller Remission genauso gut wie bei kompletter Remission.

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Beim Gesamtüberleben war, wie bei einer so indolenten Erkrankung wie der CLL nicht anders zu erwarten, noch kein Unterschied zu erkennen (HR 1,03; p = 0,92); in keinem der beiden Arme ist bisher der Medianwert erreicht. Bezüglich der Sicherheit gab es keine neuen Signale; Sekundärmalignome sind bei 17% der Patienten im Venetoclax/Obinutuzumab- und bei 10,3% im Kontrollarm aufgetreten, wobei es sich in den meisten Fällen um solide Tumoren, v.a. um nicht-melanotische Hauttumoren handelte. © jfg/aerzteblatt.de

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