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Medizin

Kopf-Hals-Tumoren: Sagt die aus dem Blut bestimmte Tumormutationslast die Wirksamkeit einer Immuntherapie vorher?

Dienstag, 2. Juni 2020

Mopic - stock.adobe.com
Alexandria – Die Behandlung fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs mit Immuncheckpoint-Inhibitoren scheint wirksam zu sein, allerdings nur bei einem relativ geringen Anteil der Patienten. Post-hoc-Auswertungen einer Phase-III-Studie, die bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, lassen vermuten, dass die Tumormutationslast, die sich aus dem peripheren Blut der Patienten bestimmen lässt, den Therapieerfolg vorhersagen kann [J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 6511), DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6511].

Immuncheckpoint-Inhibitoren gehören zu den weitreichendsten Entwicklungen des letzten Jahrzehnts in der Onkologie, aber die Ergebnisse sind bei vielen Tumorentitäten sehr heterogen. Langsam kristallisieren sich nun Biomarker heraus, die mit der Wirksamkeit dieser Substanzen korrelieren und möglicherweise prädiktiven Wert besitzen, das heißt diejenigen Patienten vorab identifizieren können, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Therapie profitieren werden.

Bei den Checkpoint-Inhibitoren, die gegen das PD-1-Antigen beziehungsweise gegen seinen Liganden PD-L1 gerichtet sind, gehört neben der Expression von PD-L1 auf Tumor- und Immunzellen die Mutationslast im Tumor zu diesen potentiell prädiktiven Parametern: Je höher die Tumormutationslasst (TMB), so die mechanistische Vorstellung dahinter, desto mehr abnorme Proteine (sogenannte Neoantigene) werden von den Tumorzellen exprimiert, und diese Neoantigene stellen wiederum effektive Zielstrukturen für die zytotoxischen T-Lymphozyten dar, deren Aggressivität durch die Checkpoint-Inhibitoren gesteigert oder wiederhergestellt wird.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom gibt es aus der Phase-III-Studie MYSTIC vielversprechende Daten dafür, dass die aus peripherem Blut bestimmte TMB (bTMB) ein prädiktiver Biomarker für das Gesamtüberleben unter einer Immuntherapie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab und dem CTLA4-Inhibitor Tremelimumab sein könnte (Rizvi NA et al. JAMA Oncol 2020, April 9; DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.0237). Die gleiche Kombination wurde in der EAGLE-Studie bei rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) gegen eine herkömmliche Chemoimmuntherapie getestet (ClinicalTrials.gov No. NCT02369874). In dieser Indikation haben mehrere Immuntherapien bereits einen klinischen Nutzen bei einem kleinen Teil der Patienten gezeigt, der offenbar mit der TMB zusammenhängt. Anhand der EAGLE-Daten wurde nun ihre prädiktive Rolle überprüft, wie Ricard Mesia, Barcelona, beim ASCO-Kongress berichtete (J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 6511), DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6511).

In der Studie waren 736 Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem HNSCC nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie in drei Arme randomisiert worden: Sie erhielten entweder eine konventionelle Zweitlinientherapie (Monochemotherapie oder den EGFR-Antikörper Cetuximab) oder den PD-L1-Antikörper Durvalumab alleine oder in Kombination mit dem CTLA4-Antikörper Tremelimumab. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, bei dem im Gesamtkollektiv kein Vorteil für eine der beiden Immuntherapien gegenüber der Chemotherapie gefunden wurde (Ferris RL et al. Ann Oncol 2020, April 12; DOI 10.1016/j.annonc.2020.04.001).

Von etwa einem Drittel der Patienten in allen drei Armen standen jedoch Plasmaproben vor Therapiebeginn zur Verfügung, die mit einem 500-Gen-Panel auf die Tumormutationslast untersucht werden konnten. Eine höhere TMB korrelierte nicht mit dem HPV-Status, der PD-L1-Expression, Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation oder Performancestatus, wohl aber mit dem Rauchen und mit einem frühen Rezidiv nach der Initialtherapie.

Wenn als Cut-off-Wert 16 Mutationen pro Megabase (≥ 16 Mut/Mb) verwendet wurden, so schnitten Patienten mit höheren Werten (n = 74) sowohl unter Durvalumab alleine als auch unter der Kombination mit Tremelimumab signifikant besser ab als unter der Chemotherapie: Beim Gesamt­überleben lagen die Überlebensraten nach 18 Monaten für Durvalumab alleine bei 22%, für die Kombination bei 33% und für die Chemotherapie bei 0%); ähnlich waren die Verhältnisse beim progressionsfreien Überleben. Eine Hazard Ratio von 0,38 bzw. 0,39 für die Überlebenskurven gegenüber der Kontrollgruppe bedeutet eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um mehr als 60%. Bei den Patienten mit einer TMB von unter 16 Mut/Mb (n = 173) war hingegen kein Vorteil für die Immuntherapien erkennbar.

Deren Nutzen war umso ausgeprägter, je höher der Cut-off-Wert bei der bTMB gelegt wurde. Auch einzelne Mutationen scheinen prädiktiven Wert zu haben: Patienten mit Mutationen in KMT2D, einem Tumorsuppressor-Gen, das eine besondere Rolle bei HNSCC spielt, lebten mit Durvalumab plus Tremelimumab signifikant länger als mit Chemotherapie (Hazard Ratio 0,39; 95%-Konfidenzintervall 0,18–0,85), und bei Mutationen im ATM-Gen war zumindest ein positiver Trend erkennbar (HR 0,19; 95%-KI 0,03–1,03).

Kongress-Highlights

Alle Berichte vom ASCO auf www.aerzteblatt.de/asco2020

Diese retrospektiv erhobenen Ergebnisse, so Li, weisen erstmals auf eine prädiktive Rolle der bTMB für einen Behandlungserfolg von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim rezidivierten oder metastasierten HNSCC hin. Detaillierte und vor allem prospektive Auswertungen dieser Zusammenhänge sind dringend zu wünschen. © jfg/aerzteblatt.de

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