Kolorektalkarzinom: Bei hoher Mikrosatelliten­instabilität ist Check­point-Inhibition der Chemotherapie deutlich überlegen

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Alexandria - Rund jedes 20. Kolorektalkarzinom weist eine genetische Besonderheit auf – eine durch Mutationen bedingte Defizienz der Mismatch-Repair-Systeme der Zellen, die zu einer Mikrosatelliteninstabilität führt. Diese Tumoren sprechen besonders gut auf eine Immuncheckpoint-Inhibition an, und in einer Phase-III-Studie, die soeben bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde, hat sich der PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei solchen Tumoren in der Erstlinien­situation bewährt (J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr LBA4); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA4).

Das Phänomen der Mikrosatelliteninstabilität beschreibt eine hohe Mutationslast in kurzen, wiederholten DNA-Sequenzen („Mikrosatelliten“), die durch Defekte in den Mismatch-Repair-Systemen der Zellen verursacht wird. Man findet solche Defekte als Keimbahn­mutationen bei erblichen Tumorsyndromen wie dem Lynch-Syndrom, aber sie können auch sporadisch durch epigenetische Mutationen verursacht werden. Bei etwa 5% aller Patienten mit Kolorektalkarzinom weisen die Tumoren eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auf, und ein solcher Status schien in einer Reihe klinischer Studien die Wirksamkeit von Anti-PD-1-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen.

Phase-II-Daten zeigten bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Kolorektal­karzinom und MSI-H-Status bereits eine anhaltende Anti-Tumor-Aktivität des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil (Le DT et al. J Clin Oncol 2020; 38: 11-9). Aufgrund solcher Daten ist Pembrolizumab in den USA bereits zur Therapie von metastasierten Tumoren mit MSI-H-Status ohne Ansehen der Lokalisation zugelassen, wenn es keine weiteren Therapiealternativen mehr gibt.

KEYNOTE-177 war nun die erste Phase-III-Studie, in der der Antikörper als Erstlinien­therapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit MSI-H-Status randomisiert mit der bisherigen Standardbehandlung verglichen wurde (ClinicalTrials.gov No. NCT02563002). Thierry André, Paris, präsentierte bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) die finale Auswertung des primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens.

In 23 Ländern wurden 307 Patienten mit kolorektalem Karzinom und lokal bestimmter hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) beziehungsweise defizientem Mismatch-Repair-System (dMMR), die noch keine Therapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten, in die Studie eingeschlossen. Sie wurden im Verhältnis 1 : 1 auf Pembrolizumab (200 mg alle drei Wochen für bis zu zwei Jahre) oder eine Standardtherapie nach Wahl der behandelnden Onkologen (mFOLFOX6 oder FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab) randomisiert.

Die Patienten im Kontrollarm konnten bei Progress eine Cross-over-Option zu Pembroli­zumab (bis zu zwei Jahre) wahrnehmen. Als primäre Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie sowie das Gesamtüberleben definiert.

Nach median etwa 28 Monaten Nachbeobachtung war die progressionsfreie Überlebenszeit im Pembrolizumab-Arm mit median 16,5 Monaten doppelt so lang wie im Kontrollarm mit 8,2 Monaten (Hazard Ratio 0,60; 95%-Konfidenzintervall 0,45–0,80; p 0 = 0,0002). Nach zwölf Monaten waren noch 55,3% der Patienten im Pembrolizumab- versus 37,3% derer im Kontrollarm progressionsfrei am Leben, die 24-Monats-Raten lagen bei 48,3% versus 18,6%. Auch bei den Ansprechraten war Pembrolizumab mit 43,8% versus 33,1% überlegen, die Dauer des Ansprechens war im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht, im Kontrollarm betrug sie lediglich 10,6 Monate; nach zwei Jahren befanden sich noch 83% der Patienten im Pembrolizumab- versus 35% derer im Kontrollarm in Remission. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch zu unreif, werden aber in künftigen Analysen berücksichtigt werden; bedingt durch die Cross-over-Option ist hier kein so deutlicher Unterschied zu erwarten.

Neben der besseren Wirksamkeit war Pembrolizumab auch deutlich besser verträglich als die Chemotherapie: Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3–5 traten hier bei 22% der Patienten auf, im Kontrollarm waren sie mit 66% dreimal häufiger; hier verstarb ein Patient aufgrund einer therapiebedingten Nebenwirkung. Neue, bisher unbekannte Toxizitäten wurden nicht beobachtet.

Die Studie ist damit definitiv positiv, so André, und angesichts dieses klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Nutzen-Risiko-Verhältnisses sehen die Autoren in Pembroliz­umab einen neuen Therapiestandard für die etwa 5% der Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Tumoren eine hohe Mikrosatelliteninstabilität bzw. ein defizientes Mismatch-Repair-System aufweisen. Diese Daten bedeuten einen weiteren Schritt vorwärts in Richtung einer durch Biomarker getriggerten onkologischen Therapie, die André zufolge auch in der adjuvanten und neoadjuvanten Situation vielversprechend sein dürfte. © jfg/aerzteblatt.de