Kolorektales Karzinom: Bei BRAF-Mutation verlängert ein BRAF-Inhibitor das Gesamtüberleben

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Alexandria - Das Kolorektalkarzinom war einer der ersten malignen Tumoren, bei dem ein Biomarker zur Steuerung der Therapie eingesetzt wurde, nämlich der Mutationsstatus des KRAS- (und später auch des NRAS-)Gens als Voraussetzung für den Einsatz von Antikörpern gegen den EGF-Rezeptor. Ein weiterer Biomarker ist bei diesem Tumor derzeit auf dem Weg in die Klinik, nämlich die V600E-Mutation des BRAF-Gens: Dass Patienten mit kolorektalem Karzinom und dieser Mutation von einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor profitieren, war das wichtigste Ergebnis der Phase-III-Studie BEACON CRC, das bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde (J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4001); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4001).

Gastroenterologen lernen gerade mit Biomarkern und Therapien umzugehen, mit denen etwa Dermato-Onkologen seit Jahren vertraut sind: Die aktivierende V600E-Punktmutation im Gen für die BRAF-Kinase, bei der auf Proteinebene ein Valin- gegen einen Glutamin­säure-Rest ausgetauscht wird, wurde bereits vor etwa 15 Jahren beim Melanom gefunden, und diese Entdeckung führte in den letzten zehn Jahren zur Zulassung von mittlerweile drei Therapiekombinationen: Ein BRAF-Inhibitor hemmt die überaktive BRAF-Kinase, und ein Inhibitor der in dem betreffenden Signalweg nachgeschalteten MEK-Kinase verstärkt den Effekt und vermindert Toxizitäten wie die Entstehung nicht-melanozytärer Hauttumoren.

Die BRAF-Mutation, die sich bei 50–60% aller Melanome findet, tritt auch beim kolorek­talen Karzinom auf, allerdings nur bei 10–15% aller Patienten, deren Prognose dadurch aber deutlich verschlechtert wird (zum Beispiel B. Loupakis F et al. Br J Cancer 2009; 101: 715; DOI: 10.1038/sj.bjc.6605177). BRAF-Inhibitoren alleine haben sich hier nicht als wirksam erwiesen, weil es zu einer Feedback-Aktivierung des EGF-Rezeptors kommen kann, in dessen intrazellulärem Signalweg BRAF eine zentrale Rolle spielt.

Zur Überwindung dieser Feedback-Aktivierung sind mehrere Möglichkeiten denkbar, so zum Beispiel die Hemmung des EGF-Rezeptors selbst durch den Antikörper Cetuximab, der beim kolorektalen Karzinom seit langem eingesetzt wird, sowie die Hemmung der nachge­schalteten MEK-Kinase durch spezifische Inhibitoren. In einer randomisierten Phase-II-Studie führte die Hinzunahme des BRAF-Inhibitors Vemurafenib zu Cetuximab/Irinotecan zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,42; Median 2,4 Monate; [Kopetz S et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3505); DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505]), aber zugelassen sind bisher in Deutschland weder BRAF- noch MEK-Inhibitoren in dieser Indikation. Die S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ von 2019 empfiehlt den Einschluss dieser Patienten in klinische Studien.

BEACON CRC ist eine Phase-III-Studie, in der 665 Patienten mit ein- oder zweifach vorbe­handeltem, BRAF V600E-mutiertem Kolorektalkarzinom in drei Arme randomisiert wurden (ClinicalTrials.gov No. NCT02928224): Im Kontrollarm erhielten sie eine konven­tionelle Chemoimmuntherapie mit FOLFIRI oder Irinotecan und Cetuximab, im zweiten Arm wurde Cetuximab mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib kombiniert, und im dritten Arm kam hierzu noch der MEK-Inhibitor Binimetinib. Primäre Endpunkte der Studie waren Unter­schiede im Gesamtüberleben und in der Gesamtansprechrate zwischen der Dreierkom­bination und der konventionellen Chemoimmuntherapie.

Bereits in der primären Analyse hatten die beiden experimentellen Arme deutlich besser abgeschnitten als der Kontrollarm; beim ASCO-Kongress konnte Scott Kopetz, Houston, nun eine aktualisierte Auswertung vorstellen mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 12,8 Monaten: Darin war Encorafenib/Binimetinib/Cetuximab der Kontrolltherapie signifikant überlegen mit einer Überlebensdauer von median 9,3 versus 5,9 Monaten (Hazard Ratio 0,60; 95%-Konfidenzintervall 0,47–0,75).

Nahezu identisch war das Ergebnis für den Vergleich von Encorafenib/Cetuximab mit der Kontrollbehandlung: median 9,3 versus 5,9 Monate (HR 0,61; 95%-KI 0,48–0,77). Bei beiden Vergleichen profitierten sämtliche untersuchten Untergruppen gleichermaßen von der jeweiligen experimentellen Therapie. Lediglich beim Vergleich zwischen Encorafenib/Binimetinib/Cetuximab und Encorafenib/Cetuximab ergab sich für einige Subgruppen einen Hinweis, dass hier möglicherweise die Dreierkombination wirksamer sein könnte: Patienten mit ECOG-Performancestatus 1 vs. 0, mit mindestens drei vs. weniger betroffenen Organsystemen, mit erhöhten CRP-Werten und mit nicht komplett resezierten Tumoren könnten möglicherweise von der Hinzunahme von Binimetinib profitieren, aber solche lediglich exploratorischen Zusatzanalysen leiden an den geringeren Patientenzahlen und bedürfen der Bestätigung in weiteren, prospektiven Untersuchungen.

Auch beim progressionsfreien Überleben waren die Ergebnisse der beiden experimentellen Gruppen praktisch identisch und denen für den Kontrollarm deutlich überlegen (median 4,5 bzw. 4,3 vs. 1,5 Monate; HR gegenüber Kontrollarm 0,42 bzw. 0,44). Die Gesamtan­sprechraten lagen für Encorafenib/Binimetinib/Cetuximab bei 27%, für Encorafenib/Cetux­imab bei 20% und für die Chemoimmuntherapie bei lediglich 2%. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 lagen im niedrigen einstelligen Prozentbereich, mit zwei Ausnahmen: Unter der Dreierkombination Encorafenib/Binimetinib/Cetuximab erlitten 11% der Patienten eine Diarrhö und 23% eine Anämie vom Grad 3 oder höher.

Beide Kombinationen von zielgerichteten Therapien sind also gut verträglich und können langfristig in der vorgesehen Dosierung gegeben werden. Da sie sich beim Gesamt- und progressionsfreien Überleben auch in der aktualisierten Analyse nicht unterscheiden, bietet die Zweierkombination aus Encorafenib und Cetuximab sich zur Therapie vorbehandelter Patienten mit kolorektalem Karzinom und BRAF V600E-Mutation an. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde hat dem bereits Rechnung getragen und die Kombination aufgrund dieser Daten vor Kurzem für diese Indikation zugelassen © jfg/aerzteblatt.de