NewsMedizinAkute hepatische Porphyrie: RNA-Interferenz-Thera­peutikum verhindert Schmerzattacken
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

Akute hepatische Porphyrie: RNA-Interferenz-Thera­peutikum verhindert Schmerzattacken

Montag, 29. Juni 2020

/Ratta Lapnan, stock.adobe.com

New York − Das RNA-Interferenz-Therapeutikum Givosiran, das die Expression des Enzyms ALAS1 in der Leber verhindert und dadurch die Produktion toxischer Zwischenprodukte der Häm-Synthese vermindert, hat in einer Phase-3-Studie die Zahl der jährlichen Krankheits­attacken bei Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie deutlich gesenkt.

Das Mittel wurde aufgrund der jetzt im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1913147) publizierten Ergebnisse im Frühjahr in Europa zugelassen.

Die akute hepatische Porphyrie ist eine Gruppe von seltenen genetischen Erkrankungen, die durch den Ausfall von einigen Enzymen der Hämsynthese verursacht wird. Die häufigste Variante ist mit einem Anteil von 80 % die akute intermittierende Porphyrie.

Der Gendefekt verringert die Verfügbarkeit von Hämmolekülen. Dies bleibt für die Patienten die meiste Zeit ohne Folgen. Wenn aber der Hämbedarf erhöht ist (Steroide, bestimmte Medikamente, Alkohol, Fasten), kommt es zu einer Hochregulierung des ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Hämsynthese, der ALA-Synthase 1 (ALAS1).

Das Enzym produziert dann vermehrt Amino­lävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), die infolge des Gendefekts nicht weiter verarbeitet werden können. ALA und PBG sind neurotoxisch und lösen eine Porphyrie-Attacke aus. Sie ist gekennzeichnet durch diffuse und starke Bauchschmerzen, Erbrechen, Tachykardie und Bluthochdruck, die oft eine Klinikbehandlung erforderlich machen.

Die Behandlung bestand bisher in der Gabe von Hämin, das eine Steigerung der ALAS1-Produktion verhindert. Die Behandlung mit Hämin kann jedoch thrombotische Kompli­kationen verursachen und zu einer Eisenüberladung führen.

Das RNA-Interferenz-Therapeutikum Givosiran blockiert die Expression des Enzyms ALAS1 auf der Ebene der Messenger-RNA. Dies hat sich bereits in einer Phase-1-Studie als äußerst effektiv erwiesen, deren Ergebnisse im letzten Jahr veröffentlicht wurden (NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1807838).

Jetzt liegen die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie vor. An der ENVISION-Studie nahmen 94 Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie teil, darunter 89 Patienten mit einer akuten intermittierenden Porphyrie. Die Patienten erhielten über 6 Monate monatlich eine subkutane Injektion, die bei der Hälfte der Patienten Givosiran in einer Dosis von 2,5 mg/kg und in der anderen Gruppe ein Placebo enthielt.

Der primäre Endpunkt war die Zahl der Porphyrie-Attacken bei den Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie. Wie Manisha Balwani von der Icahn School of Medicine in New York und Mitarbeiter berichten, betrug die jährliche Rate der Porphyrie-Attacken in der Givosiran-Gruppe 3,2 (95-%-Konfidenzintervall 2,3 bis 4,6) und in der Placebogruppe 12,5 (9,4 bis 16,8). Dies entspricht einem Rückgang um 74 %, der nicht nur statistisch signifikant war, sondern sicherlich auch klinisch relevant ist. Verantwortlich für die gute Wirksamkeit war der Rückgang der ALA- und PBG-Konzentrationen im Urin um 86 % beziehungsweise 91 %.

Trotz der guten Ergebnisse, die in den USA im November letzten Jahres und in Europa jetzt im März zur Zulassung geführt haben, gibt es nach Ansicht der Editorialistin Gloria Gonzalez-Aseguinolaza von der Universität von Navarra in Pamplona noch offene Fragen. Diese betreffen nicht nur die Verträglichkeit.

Nach der Injektion kam es häufiger zu Lokalreaktionen, Übelkeit und manchmal zu einem Hautausschlag. Auch die langfristige Sicherheit sei noch nicht geklärt. So kam es bei einigen Patienten 3 bis 5 Monate nach Beginn der Behandlung zu einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase, die bei einem Patienten zum Absetzen des Medikaments führte.

Bei einigen Patienten kam es auch zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion mit einem stärkeren Rückgang der glomerulären Filtrationsrate als in der Placebogruppe. Abzuwarten bleibt ferner, wie sich die mit der Behandlung einhergehende Verminderung der Hämsynthese langfristig auf die Funktion der Cytochrom P450-Enzyme in der Leber auswirkt, die eine wichtige Funktion im Abbau von Schadstoffen (und auch von Medika­menten) haben.

Die Bedeutung dieser Komplikationen wird derzeit in einer Anschlussstudie untersucht, in der die Patienten bislang über median 26 Monate mit Givosiran behandelt wurden. © rme/aerzteblatt.de

Liebe Leserinnen und Leser,

diesen Artikel können Sie mit dem kostenfreien „Mein-DÄ-Zugang“ lesen.

Sind Sie schon registriert, geben Sie einfach Ihre Zugangsdaten ein.

Oder registrieren Sie sich kostenfrei, um exklusiv diesen Beitrag aufzurufen.

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort


Mit der Registrierung in „Mein-DÄ“ profitieren Sie von folgenden Vorteilen:

Newsletter
Kostenfreie Newsletter mit täglichen Nachrichten aus Medizin und Politik oder aus bestimmten Fachgebieten
cme
Nehmen Sie an der zertifizierten Fortbildung teil
Merkfunktion
Erstellen Sie Merklisten mit Nachrichten, Artikeln und Videos
Kommentarfunktion und Foren
Kommentieren Sie Nachrichten, Artikel und Videos, nehmen Sie an Diskussionen in den Foren teil
Job-Mail
Erhalten Sie zu Ihrer Ärztestellen-Suche passende Jobs per E-Mail.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

LNS

Fachgebiet

Stellenangebote

    Anzeige

    Weitere...

    Aktuelle Kommentare

    Archiv

    NEWSLETTER