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Medizin

Extrakorporale Verfahren für COVID-19-Patienten bisher wenig genutzt

Mittwoch, 24. Juni 2020

/pirke, stock.adobe.com

Berlin – In Zeiten der COVID-19-Pandemie fokussieren sich Therapeuten in jüngster Zeit auf die Schlüsselfrage, wie die überschießende Immunantwort des Körpers abzuwenden wäre, wenn die ersten Linien der Immunabwehr bereits versagt haben. Oder wie der Kör­per von der Last der inflammatorischen Mediatoren – dem Zytokinsturm – und nicht zu­letzt von den Viren selbst befreit werden könnte.

Daher kommen immer häufiger extrakorporale Verfahren ins Spiel, die in unterschiedli­cher Weise als Filter- und Adsorptionssystem wirksam werden können. „Das ist nicht zu­letzt deshalb entscheidend, weil zum Beispiel 20 bis 30 % der Patienten auf der Intensiv­station wegen ihrer eingeschränkten Nierenfunktion für eine Remdesivirtherapie über­haupt nicht infrage kommen“, erläuterte Jan T. Kielstein, Chefarzt der Nephrologie, Blut­reinigung & Rheumatologie am Städtischen Klinikum Braunschweig.

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Dort hat man aktuell bereits mehrere COVID-19 Patienten mit einem Verfahren behan­delt, das letztlich das Konzept verfolgt, das Virus zu eliminieren. „Wir müssen uns schließ­lich mit der Frage beschäftigen, was wir all jenen Kranken anbieten können, für die die derzeit favorisierten Medikamente kontraindiziert sind“, so Kielstein. In einer noch unveröffentlichten Übersichtsarbeit diskutiert Kielstein zusammen mit Kollegen aus Großbritannien die verschiedenen Apherese-Methoden und deren Vorteile bei COVID-19.

Einige Patienten sind in Braunschweig bereits erfolgreich mittels Virus-eliminierenden Verfahren behandelt worden (Seffer M-T, et al.: Heparin 2.0: A New Approach to the In­fec­tion Crisis). Die FDA hat am 17. April 2020 ein solches Device (Seraph 100) auch für die Elimination von SARS-CoV-2 ausdrücklich zugelassen. Ein eigens etabliertes Onlinere­gis­ter dient dazu, die klinische Wirksamkeit dieses Verfahrens zu dokumentieren (Clinical­Trials­.gov., Identifier NCT04361500).

„Viren aus dem Blut zu entfernen könnte zusätzlich zu anderen Maßnahmen sinnvoll sein, da eine Virämie bei gut 40 % der COVID-19-Erkrankten vorkommt. Die Menge der Virus-RNA korreliert mit der Höhe des Entzündungsmediators IL-6. Je mehr Virus-RNA im Blut ist, desto schwerer verläuft die Erkrankung“, erklärte Kielstein. Er betont, dass dieses Ver­fahren außerdem keinen Einfluss auf die Antibiotikawirkung hat.

Das System fängt über Heparin, das an einer ultrahochmolekularen, perlenartigen Poly­ethylenstruktur befestigt ist, verschiedene Pathogene ab. Bakterien, Viren, Pilze und Toxi­n­e binden daran ebenso, wie sie auch an Heparinsulfatstrukturen an Zelloberflächen bin­den. Eine solche Verbindung ist irreversibel und kann so die Erreger aus dem Blutstrom entfernen. Neben der Elimination der Viren selbst, werden weitere Vorteile diskutiert, wie sie auch von anderen Apherese-Verfahren bekannt sind.

Beate Roxane Jaeger, die Leiterin des Lipidzentrums Nordrhein in Mühlheim an der Ruhr, schlägt daher ebenfalls ein extrakorporales Verfahren zur COVID-19-Therapie vor – ins­be­sondere, um die Mikrozirkulation der Lunge zu erhalten. Das von ihr favorisierte Ver­fahren ist die Heparin-induzierte Extrakorporale LDL/Fibrinogen-Präzipitation oder HELP-Apherese.

Diese deutsche Entwicklung wurde hier seit 1984 als ultima ratio zur Behandlung der Arteriosklerose eingesetzt. Als Väter gelten Dietrich Seidel, der frühere Ärztliche Direktor am Klinikum Großhadern in München, und Heinrich Wieland, ehemals Professor am Ins­ti­tut für Klinische Chemie am Universitätsklinikum in Freiburg (1991; European Journal of Clinical Investigation; DOI: 10.1111/j.1365-2362.1991.tb01384.x).

Die HELP-Apherese zielt primär auf Patienten mit schwerster, sonst therapierefraktärer Hypercholesterinämie und koronarer Herzkrankheit ab (2009; Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine; DOI: 10.1038/ncpcardio1456 und 2003; Therapeutic Apheresis and Analysis; DOI: 10.1046/j.1526-0968.2003.00072.x). Später wurde sie unter anderem auch zur Prävention und Therapie der graft vessel disease nach einer Herztransplantation und zur Therapie der Hyperlipoproteinämie erfolgreich eingesetzt.

Die HELP-Apherese wirkt anti-inflammatorisch und antikoagulatorisch (2005; Shock ; DOI: 10.1097/01.shk.0000163803.53978.5c, und 2001; Theraputic Apheresis; DOI: 10.1046/j.1526-0968.2001.00350.x). Sie hat sich bei chronischen, aber auch akuten Ent­zündungsprozessen des Endothels in der Mikro- und Makrozirkulation bewährt.

„Im Alveolarepithel und in den Endothelzellen verstor­bener COVID-19 Patienten wurden bereits Viren nachgewiesen. Sie zeigen ein Bild einer gleichzeitigen massiven inflamma­torischen und prokoagulatorischen Aktivierung mit Zellnekrosen, Thromben und massi­ven fibrinoiden Ablagerungen in der Mikrozirkulation der Lunge“, berichtete Jaeger über die jüngsten Forschungsarbeiten vor allem am Universitätsspital in Zürich (2020; The Lancet; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5).

Diese Fibrinablagerungen verkleben das Lungengewebe und behindern den Gasaus­tausch massiv. Selbst eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) ist in solchen Situationen nur von eingeschränktem Nutzen, denn, „die Barriere zwischen Alveole und Kapillarendothel für den Durchtritt von Sauerstoff wird schlicht zu dicht“, so Jaeger.

Sie sieht den Vorteil des Verfahrens nicht zuletzt darin, dass man in Deutschland damit seit 36 Jahren Erfahrung hat: „Die HELP-Apherese ist ein etabliertes, kommerziell verfüg­bares System, das in der Hand des Geübten einfach zu handlen ist.“ Sie ist zudem gut ver­träglich und durchaus kompatibel mit antiviralen Medikamenten und Antiko­agulanzien.

Diese Art der Präzipitation trennt in einem extrakorporalen Kreislauf zunächst die Blut­zellen vom Plasma, dann werden durch Absenkung des pH-Wertes Apolipoproteine von LDL-Cholesterin, Lipoprotein (a), VLDL und auch Fibrinogen ausgefällt (Eisenhauer T, et al.: Selective continuous elimination of low density lipoproteins (LDL) by heparin precipitation: First clinical application. Trans Am Soc Artif Organs 1986; 32: 104-7 und 2003; Herz; DOI: 10.1007/s00059-003-2497-5).

Die Blutzellen werden schließlich reinfundiert. Auf diese Weise kann es gelingen, neben anderen prokoagulatorischen Faktoren immerhin 50 bis 60 % des größten Gerinnungs­ei­weißes des Blutkreislaufes – Fibrinogen – innerhalb von 2 Stunden aus dem Blut­kreis­lauf zu entfernen. Infolgedessen wird unmittelbar die Rheologie der pulmonalen Mikro­zirkulation entlastet – und dies, ohne die Erythrozytenkonzentration zu vermindern.

Fibrinogen ist der Effektor der plasmatischen Gerinnung und somit in der Mikrozirkula­tion die entscheidende Determinante für die Plasmaviskosität und für die Erythrozyten­aggregabilität. Im extrakorporalen System der HELP-Apherese werden 400.000 Einheiten unfraktioniertes Heparin eingesetzt, dadurch können Mikrothromben direkt aufgelöst werden im extrakorporalen System.

„Es ist theoretisch plausibel anzunehmen, dass COVID-19-Patienten mit ausgeprägten Gerinnungsstörungen davon profitieren könnten“, sagt Elisabeth Adam, Oberärztin an der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie am Universitäts­klinikum Frankfurt, die sich mit der Behandlung von Blutgerinnungs­störungen im Verlauf einer COVID-19-Infektion auseinandergesetzt hat.

„Wir sehen mitunter erstaunlich hohe D-Dimer-Werte von mehr als 100.000 ng/ml und stark erhöhtes Fibrinogen. Eine solche Konstellation stellt sicher eine erhöhte Gerin­nungs­­gefahr dar“, erläuterte die Leiterin der Intensivstation. Solche Patienten wären po­tenzielle Kandidaten für diesen Therapieansatz. Allerdings, so betont sie auch, beruhe dies alles bislang auf theoretischen Annahmen, zunächst müsste man in Pilotstudien weitere Daten sammeln.

„Sinnvoll wäre der Ansatz nicht nur wegen der Gerinnungsbremse“, erläutert Wiltrud Kal­ka-Moll, Leiterin des Institutes für infektiologische und mikrobiologische Beratung (infac­tio), die derzeit regelmäßig für epidemiologische Erhebungen mit dem Robert-Koch-Insti­tut zusammenarbeitet. „Denn neben der Entlastung von den prokoagulato­rischen Subs­tan­zen kann auch die überschießende Entzündung beeinflusst werden“, betont die Inter­nistin und Mikrobiologin.

Die HELP-Apherese entfernt nämlich auch Zytokine wie Interleukin-6, Interleukin-8 und TNF alpha, zudem reduziert sie die CRP-Konzentration um über die Hälfte. Der Heparin­adsorber eliminiert Endo- und Ektotoxine komplett, so dass sich der Zytokinsturm und die überschießende Entzündungsreaktion beruhigen können. So wurde dieses Verfahren be­reits in Pilotstudien erfolgreich beim septischen Multiorganversagen eingesetzt und war in modifizierter Form erfolgreich in der EHEC-Epidemie beim hämolytisch-urämischen Syndrom.

Reinhard Brunkhorst, der langjährige Chefarzt der Klinik für Nephrologie, Angiologie und Rheumatologie am Klinikum Siloah in Hannover, hält es ebenfalls für COVID-19-Patien­ten für einen vielversprechenden Ansatz.

Er verweist zudem auf die führende Expertise hin, die Ärzte in Deutschland in puncto extrakorporale Verfahren vorweisen können. Seit Jahrzehnten würde zur Abwendung einer Organabstoßung, bei Vaskulitiden, bei Sepsis oder bei neurologischen Erkrankungen versucht, das Entzündungsgeschehen durch Aphe­rese zu beeinflussen.

„Allerdings besteht immer die Frage nach dem richtigen Zeitpunkt“, betont Brunkhorst, „Wir benötigen ein klares Studienprotokoll, einen Algorithmus, der vorher festlegt, nach welchen Kriterien mit einer solchen Behandlung begonnen werden sollte.“

Jaeger weist darauf hin, dass die Bedeutung der HELP-Apherese für die COVID-19-Thera­pie eigentlich vor allem den Beobachtungen der Pathologen zu verdanken ist, weil diese nämlich die generalisierte Endotheliitis bei COVID-19 beschrieben haben.

„Dies weist uns den Lösungsweg“, fasst die Labormedizinerin die Erkenntnisse zusammen und hält fest: „Durch die gleichzeitige und kontinuierliche Entfernung von Gerinnungs- und Entzündungsmediatoren wird die Organdurchblutung verbessert und der Sauerstoff­austausch erleichtert.“

In Italien soll dies schon bald praktisch umgesetzt werden. Im Legnago Hospital in der Nähe von Verona wird die erste HELP-Studie mit COVID-19-Patienten unter Federführung von Carlo Rugio starten. Die Patienten werden bis insgesamt viermal mit Apherese behandelt werden, dies zu einem möglichst frühen Zeitpunkt. Ein positives Ethikvotum liegt bereits vor. © mls/aerzteblatt.de

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