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Medizin

ATR-Inhibitor Berzosertib stoppt Krebswachstum in erster klinischer Studie

Dienstag, 23. Juni 2020

/royaltystockphoto, stock.adobe.com

London – Der ATR-Inhibitor Berzosertib, der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, hat in einer Phase-1-Studie bereits als Monotherapie eine überraschend gute Wirkung bei fortgeschrittenen Tumoren erzielt, die durch eine Kombination mit dem Zytostatikum Carboplatin noch gesteigert werden konnte, wie die im Journal of Clinical Oncology (2020 ; DOI: 10.1200/JCO.19.02404) publizierten Ergebnisse zeigen.

Berzosertib gehört wie die PARP-Inhibitoren zu einer neuen Gruppe von Krebsmedika­menten, die die Reparatur von DNA-Schäden behindern, auf die Krebszellen mehr als gesunde Zellen angewiesen sind und ohne die es zu einem raschen Absterben der Zellen kommt.

Der Wirkungsmechanismus von Berzosertib ist jedoch anders als bei den PARP-Inhibitoren. Der Kinase-Inhibitor blockiert das Enzym ATR, das in den Zellen einen Arm der „DNA-Damage Response“ aktiviert. Berzosertib (frühere Bezeichnungen M6620 oder VX-970) ist der erste Vertreter der ATR-Inhibitoren, die klinisch getestet wurden.

Wie üblich für neue Wirkstoffe wurde Berzosertib zunächst an Patienten eingesetzt, bei denen mehrere andere Behandlungen gescheitert waren. Die 40 Patienten der „M6620 First in Human Study“ litten an unterschiedlichen, soliden Tumoren, darunter Kolorektal­karzinome, Ovarialkarzinome und Melanome. Alle Patienten waren vorbehandelt mit bis zu 12 früheren Therapieversuchen.

Insgesamt 17 Patienten erhielten eine Monotherapie, bei den übrigen 23 Patienten wurde Berzosertib mit dem Zytostatikum Carboplatin kombiniert. Diese Kombination bietet sich an, da Carboplatin seine Wirkung über eine Schädigung der DNA erzielt. Berzosertib sorgt dann dafür, dass die Schäden nicht repariert werden können.

Wie das Team um Johann de Bono vom Institute of Cancer Research in London berichtet, hat sich Berzosertib sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit Carboplatin als gut verträglich erwiesen. Unter der Monotherapie kam es vor allem zu Rötungen, Nausea, Pruritus, Kopfschmerzen und Reaktionen auf die Infusionen.

Lebensgefährliche Komplikationen sind nicht aufgetreten. In der Kombinations­behandlung kamen die typischen Zytostatika-Nebenwirkungen Neutropenie, Thrombo­zytopenie und Anämie hinzu, die auf den Angriff von Carboplatin auf das Knochenmark zurückzuführen sind.

Etwa bei der Hälfte der Patienten konnte das Tumorwachstum zunächst gestoppt werden. Die Forscher heben die Ergebnisse bei 2 Patienten hervor. Ein Patient mit fortgeschrit­tenem Darmkrebs, in dessen Tumor Defekte in wichtigen DNA-Reparaturgenen wie CHEK1 und ARID1A gefunden wurden, kam es zu einer kompletten Remission. Der Patient ist laut de Bono mittlerweile seit mehr als 2 Jahren krebsfrei.

Bei der anderen Patientin handelte es sich um eine Frau mit fortgeschrittenem Ovarial­karzinom. Sie hatte nach einer Debulking-Operation 7 verschiedene Chemotherapien erhalten. Auch 2 Versuche mit PARP-Inhibitoren waren fehlgeschlagen. Unter der Behandlung mit Berzosertib plus Carboplatin kam es dann zu einer Teilremission, die über 6 Monate anhielt.

Der Stellenwert von Berzosertib lässt sich aufgrund der Ergebnisse einer Phase-1-Studie ohne Kontrollgruppe sicherlich noch nicht abschätzen. Die klinische Entwicklung von Berzosertib dürfte jedoch fortgesetzt werden. © rme/aerzteblatt.de

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