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Medizin

Genom-Editing soll Cholesterinwert dauerhaft senken

Montag, 13. Juli 2020

/vchalup, stockadobecom

Cambridge/Massachusetts – Die Behandlung von hohen Cholesterin- und Triglyzerid-Blutwerten könnte in der Zukunft in der einmaligen Infusion von Genom-Editoren bestehen, die 2 Schlüsselproteine des Stoffwechsels auf Dauer ausschaltet.

Auf der Jahrestagung der International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2020 stellten Vertreter eines Herz-Kreislauf-Unternehmens „der nächsten Generation“ die Ergebnisse von 2 experimentellen Studien an Affen vor, in denen die Behandlung geglückt ist.

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Die Behandlung von hohen Cholesterinwerten besteht heute in der lebenslangen täglichen Einnahme von Statinen oder der Behandlung mit neueren Mitteln wie den PCSK9-Antikörpern, die alle paar Wochen subkutan injiziert werden müssen. Hohe Triglyzeride lassen sich am besten durch eine Umstellung der Ernährung, aber auch durch Fibrate senken. In der klinischen Entwicklung befindet sich der Antikörper Evinacumab, der das Angiopoetin-ähnliche Protein 3 (ANGPTL3) bindet und dadurch die Triglyzeride deutlich senkt.

Die gleiche Wirkung wie PCSK9- und ANGPTL3-Antikörper könnte mit der CRISPR/Cas-Methode erzielt werden. Der Genom-Editor bindet nach Erreichen des Zellkerns an bestimmten Abschnitten der DNA, die er dann mit einem Enzym zerschneidet. Forscher von Verve Therapeutics, einem Forschungsunternehmen in Cambridge/Massachusetts, haben Genom-Editoren entwickelt, die die Gene für die Proteine PCSK9 und ANGPTL3 am Ort ihrer Produktion in der Leber zerstören.

Die neuen Editoren wurden bereits an nicht-menschlichen Primaten getestet. Die Ergeb­nisse wurden dieser Tage auf der – wegen der Coronakrise rein virtuellen – Jahrestagung der International Society for Stem Cell Research (ISSCR) von Sekar Kathiresan, dem Mitgründer und Geschäftsführer von Verve Therapeutics, vorgestellt.

Laut der Pressemitteilung des Herstellers wurden 2 Gruppen von 14 nicht-menschlichen Primaten mit einem Adenin-Basen-Editor (ABE) behandelt, einer Variante der CRISPR/Cas-Methode, die gezielt die Base Adenin in Guanin ersetzt. Dies fügt eine Mutation in das Gen ein, das zur Bildung eines veränderten Proteins führt.

Bei dem Genom-Editing, das Verve Therapeutics entwickelt hat, besteht das Ziel darin, die Proteine PCSK9 und ANGPTL3 auszuschalten. Diese beiden Proteine werden in der Leber gebildet. Damit die Editoren diese Zellen erreichen, wurden sie in Lipid-Nanopartikel verpackt, die von Leberzellen aufgenommen werden. Die Verpackung verhindert auch, dass die Editoren von den zahlreichen Enzymen im menschlichen Blut angegriffen und zerstört werden.

Die Forscher haben 2 ABE-Editoren entwickelt, einen gegen PCSK9 und einen gegen ANGPTL3. Die Behandlung erfolgte durch eine einmalige intravenöse Infusion. Sie muss im Gegensatz zu den (subkutan applizierten) Antikörpern nicht regelmäßig wiederholt werden. Eine einmalige Behandlung könnte im Prinzip eine lebenslange Wirkung erzielen.

Beide ABE-Editoren wurden jeweils an 7 Affen getestet. Der ABE-Editor gegen PCSK9 hat laut Kathiresan innerhalb von 2 Wochen 67 Prozent der PCSK9-Gene in der Leber erreicht. Dies hatte eine Verringerung der Plasmakonzentration des PCSK9-Proteins um 89 % und eine Verringerung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut um 59 % zur Folge.

Der gegen ANGPTL3 gerichtete ABE-Editor erreichte laut Kathiresan 60 % der Gene. Die Konzentration des ANGPTL3-Plasmaproteins sank um 95 % und der Triglyzeridwert war nach 2 Wochen um 64 % gesunken. Da ANGPTL3 auch in den Cholesterin-Stoffwechsel eingebunden ist, konnte der LDL-Cholesterinspiegel um 19 % gesenkt werden.

Die Ergebnisse zeigen, dass ein Genom-Editing von PCSK9 und ANGPTL3 eine klinisch relevante Wirkung erzielen könnte, die vermutlich langfristig das Herz-Kreislauf-Risiko von Menschen mit hohen Cholesterin- und/oder Triglyzeridwerten senken würde.

Die Firma hofft, in einigen Jahren mit klinischen Studien beginnen zu können. Die Hürden für die notwendige Genehmigung dürften jedoch hoch sein, da die Behandlung im Gegensatz zur medikamentösen Therapie nicht reversibel wäre. In den letzten Jahren hat sich zudem gezeigt, das die Genom-Editoren nicht so zuverlässig arbeiten, wie dies anfangs angenommen wurde.

Die Genom-Editoren erzeugen gelegentlich „off-target“-Mutationen in anderen Genen, deren Ausfall nach einer Behandlung ebenfalls nicht reversibel wäre. Die Behandlung dürfte deshalb nur für Patienten mit einem hohen Herz-Kreislauf-Risiko infrage kommen, deren Cholesterin- und Triglyzeridwerte durch Medikamente allein nicht ausreichend gesenkt werden können und deren Risiko so hoch ist, dass Komplikationen durch ein „off-target“-Genom-Editing vertretbar wären. © rme/aerzteblatt.de

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