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Medizin

X-chromosomale myotubuläre Myopathie: 2 Todesfälle nach Gentherapie

Freitag, 17. Juli 2020

/Gernot Krautberger, stock.adobe.com

San Francisco – In einer Phase 1/2-Studie zur Gentherapie der X-chromosomalen myotu­bulären Myopathie ist es innerhalb von einem Monat zu 2 Todesfällen gekommen. Dies teilte der Hersteller Audentes Therapeutics in einem Brief an Patientenorgani­sationen mit. Die Ursache der beiden Todesfälle war eine Sepsis vermutlich als Konsequenz einer Leberschädigung.

Die X-chromosomale myotubuläre Myopathie (XLMTM) ist eine seltene neuromuskuläre Erkrankung. Ursache sind Mutationen im Gen MTM1. Es enthält den Bauplan für das Enzym Myotubularin, das für die normale Entwicklung und Funktion der Zellen der Skelettmuskulatur benötigt wird. Das Gen befindet sich auf dem Chromosom Xq27.3-q28, weshalb fast nur Knaben erkranken.

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Diese leiden bereits nach der Geburt unter einer Muskelschwäche, die rasch fortschrei­tet. Die mittlere Lebenserwartung liegt bei 18 Monaten. Es gibt aber auch mildere Verlaufsformen. 1/4 der Kinder erreicht ein Alter von 10 Jahren. Die Kinder bleiben allerdings in der körperlichen Entwicklung zurück. Die meisten können sich ohne Unterstützung im Sitzen nur kurz aufrecht halten, die wenigsten können sich eigenständig fortbewegen. Etwa 80 % müssen beatmet werden.

Die Hoffnung der Eltern ruhen derzeit auf einer Gentherapie, die die US-Firma Audentes Therapeutics aus San Francisco entwickelt hat (die inzwischen zum japanischen Astellas-Konzern gehört). Die Behandlung besteht aus der Injektion von Adeno-assoziierten Viren (AAV 8), die eine korrekte Kopie des Gens MTM1 in den Muskelzellen abladen.

Die ersten klinischen Ergebnisse der internationalen Phase-1-Studie ASPIRO (unter Beteiligung des von Haunerschen Kinderspitals München) waren gut. Die Behandlung mit AT132 wurde gut vertragen. Nach den im Oktober 2019 auf einem Kongress vorgestellten Daten stellten die Muskelzellen nach der Gentherapie intakte Versionen von Myotubularin her. Die Muskelfunktion verbesserte sich und bei den ersten 7 behandelten Kindern konnte auch die Beatmung beendet werden.

Die Dosis der Gentherapie wurde daraufhin erhöht. Dabei wurde offenbar die Grenze der Verträglichkeit überschritten. Bei drei Kindern kam es innerhalb der ersten 4 bis 6 Wochen nach der AT132-Dosierung zu einer fortschreitenden Leberfunktionsstörung, die durch Hyperbilirubinämie gekennzeichnet war und nicht auf die Standardbehandlung ansprach.

2 Patienten sind trotz einer aggressiven Behandlung an einer Sepsis gestorben. Alle 3 Kinder wiesen nach Auskunft des Herstellers Risikofaktoren wie ein höheres Alter, ein höheres Körpergewicht und eine vorbestehende Lebererkrankung auf.

Die genauen Ursachen der Todesfälle würden derzeit untersucht, teilt der Hersteller mit. Derweil wurde die weitere Behandlung von Kindern auf Anordnung der US-Arzneimittelbehörde FDA gestoppt.

Die Todesfälle könnten die weitere klinische Entwicklung von AT132 verzögern. Der Hersteller hatte geplant noch in diesem Jahr Die Zulassung zu beantragen. Diese Pläne könnten sich vorerst zerschlagen haben. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Samstag, 18. Juli 2020, 09:59

Gentherapie: Durchbruch oder Desaster?

Risiken der Gentherapie bei "Orphan Diseases" - die Probleme selten anzuwendender Neueinführungen von Medikamenten ("orphan drugs") bei seltenen Erkrankungen ("orphan diseases") sind u. a. die sehr geringe Zahl von möglichen Probanden in klinischen Prüfungen (vgl. www.orpha.net).

Besonders bei virusassoziierten Genfähren-Therapien von auf Gendefekten beruhenden Erbkrankheiten werden Risiken und vitale Bedrohungen wegen geringer Patientenzahlen unterschätzt oder verkannt.

So z. B. beim "18-jährigen Jesse Gelsinger, der an dem seltenen Mangel des Enzyms Ornithin-Transcarbamoylase in der Leber litt." ... "ein dominant X-chromosomal vererbter Defekt im Harnstoffzyklus, dessen Leitsymptom eine Hyperammonämie ist." ... "Forscher der University of Pennsylvania verpackten das [OTCD] Gen in ein replikationsdefizientes Adenovirus und injizierten im September 1999 über 30 Milliarden Viren direkt in die Arteria hepatica. Vier Tage später war Gelsinger tot. Die genaue Todesursache ist nicht völlig geklärt, aber sein Immunsystem schien einen massiven Angriff auf den adenoviralen Vektor lanciert zu haben, gefolgt von Ikterus, Gerinnungsstörungen und Multiorganversagen."
Prof. Dr. med. Ulrich Förstermann - Dtsch Arztebl 2003; 100(6): A-314 / B-280 / C-270 -
http://www.aerzteblatt.de/archiv/35491/Gentherapie-Erste-Erfolge-viele-noch-unerfuellte-Hoffnungen

Bei bisher experimenteller Gentherapie im Zusammenhang mit genetisch bedingten Erbkrankheiten sind Therapieerfolge schwer abzuschätzen, da die Grundkrankheiten das Überleben der Patienten limitieren. Als Spätfolgen bei der Gentherapie von Kindern sind mögliche Leukämieinduktion oder sekundäre Tumorerkrankungen beschrieben.

Zu hoffen bleibt, dass Neuzulassungen von Gentherapeutika einen Durchbruch und kein Desaster bedeuten wird.

Die Gen- und Immuntherapie ist immer noch bei verschiedenen Arten von Erkrankungen problematisch. Der erste dokumentierte Todesfall wurde 1999 beschrieben: “Jesse Gelsinger war die erste Person, die öffentlich in einer klinischen Studie für Gentherapie starb. Gelsinger litt an einem Mangel an Ornithin-Transcarbamylase, einer X-chromosomalen Erbkrankheit der Leber, deren Symptome die Unfähigkeit, Ammoniak – ein Nebenprodukt des Proteinabbaus – zu verstoffwechseln.”
[Jesse Gelsinger (June 18, 1981 – September 17, 1999) was the first person publicly identified as having died in a clinical trial for gene therapy. Gelsinger suffered from ornithine transcarbamylase deficiency, an X-linked genetic disease of the liver, the symptoms of which include an inability to metabolize ammonia – a byproduct of protein breakdown. The disease is usually fatal at birth, but Gelsinger had a milder form of the disease, in which the ornithine transcarbamylase gene is mutated in only part of the patient’s cells, a condition known as somatic mosaicism. As his deficiency was partial, Gelsinger managed to survive on a restricted diet and special medications.
Gelsinger joined a clinical trial run by the University of Pennsylvania that aimed at developing a treatment for infants born with the severe form of the disease. On September 13, 1999, Gelsinger was injected with an adenoviral vector carrying a corrected gene to test the safety of the procedure. He died four days later at the age of 18, on September 17 at 2:30 pm, apparently having suffered a massive immune response triggered by the use of the viral vector to transport the gene into his cells, leading to multiple organ failure and brain death.[1]
A Food and Drug Administration (FDA) investigation concluded that the scientists involved in the trial, including the co-investigator Dr. James M. Wilson (Director of the Institute for Human Gene Therapy), broke several rules of conduct:
– Inclusion of Gelsinger as a substitute for another volunteer who dropped out, despite Gelsinger’s having high ammonia levels that should have led to his exclusion from the trial.
– Failure by the university to report that two patients had experienced serious side effects from the gene therapy.
– Failure to disclose, in the informed-consent documentation, the deaths of monkeys given a similar treatment.
The University of Pennsylvania later issued a rebuttal, but the university and Children’s National Medical Center each agreed to pay more than $500,000 to the government. Both Wilson and the University are reported to have had financial stakes in the research. The Gelsinger case was a severe setback for scientists working in the field.” (Zitat Ende)
https://en.m.wikipedia.org/wiki/Jesse_Gelsinger

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM
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