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Medizin

COVID-19: Studie deutet auf Wirksamkeit von Colchicin hin

Donnerstag, 2. Juli 2020

Die Herbstzeitlose (Colchicum autumnale) zählt zu den giftigsten Pflanzen. Sie wird bis zu 30 cm hoch. Die Pflanze ist häufig auf Wiesen und Weiden anzutreffen./picture alliance / Klaus Nowottnick

Athen – Das traditionelle Gichtmittel Colchicin, dem seit einigen Jahren antientzündliche Wirkungen zugeschrieben werden, hat in einer kleineren randomisierten Studie die Erholung von Patienten mit COVID-19 beschleunigt, wie die in JAMA Network Open (2020; 3: e2013136) publizierten Ergebnisse zeigen.

Colchicin wird noch immer mit der Gicht assoziiert. Das Alkaloid aus der Herbstzeitlosen (Colchicum autumnale) wird heute jedoch eher selten zur Behandlung von Podagra, Gonagra und anderen Schmerzattacken eingesetzt, die durch die Ausfällung von Harnsäurekristallen in verschiedenen Geweben ausgelöst werden. Hier gibt es effektivere und vor allem sichere Medikamente.

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In den letzten Jahren ist dagegen das Interesse von Kardiologen an der Substanz gestiegen. Colchicin hat sich in der Behandlung der Perikarditis und des Postkardiotomie-Syndroms bewährt. In niedriger Dosierung hat es jüngst in einer randomisierten klinischen Studie Patienten nach einem Herzinfarkt vor weiteren kardiovaskulären Ereignissen geschützt (NEJM 2019; 381: 2497-2505).

Die Wirksamkeit von Colchicin wird auf verschiedene hemmende Effekte auf Entzündungsreaktionen zurückgeführt. Sie könnten eine Folge der Mitose-Blockade durch Colchicin sein, weil jede Entzündung mit der Rekrutierung neuer Leukozyten zusammenhängt, die durch Zellteilung entstehen. Da es bei COVID-19 zu einer starken Entzündungsreaktion kommt, könnte das kostengünstige und oral verfügbare Colchicin, das in einer niedrigen Dosierung in der Regel sicher ist, auch zur Behandlung von COVID-19-Patienten infrage kommen, um die Wirkung von Kortikoiden und anderen entzündungs­hemmenden Mitteln zu unterstützen.

In den letzten Monaten wurden mindestens 12 klinische Studien begonnen, die den Nutzen von Colchicin bei COVID-19 untersuchen, darunter die Studie GRECCO-19 („GReek Study in the Effects of Colchicine in Covid-19 cOmplications Prevention“), dessen Ergebnisse jetzt vorliegen.

An 16 Zentren in Griechenland wurden 105 Patienten mit symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen auf eine Behandlung mit niedrig-dosiertem Colchicin oder Placebo rando­misiert. Die Studie war offen und die Patienten durften gleichzeitig andere Medikamente erhalten, die als wirksam eingestuft wurden. Fast alle Patienten erhielten Hydroxychlo­roquin plus Azithromycin, ein Drittel erhielt Lopinavir/Ritonavir und die Hälfte auch Antikoagulanzien.

Die Studie hatte drei primäre Endpunkte: Untersucht wurde erstens, ob Colchicin einen Anstieg von Troponin im Blut verhindern kann, das eine kardiale Schädigung durch die Virusinfektion anzeigt. Hier wurde nach den von Spyridon Deftereos, Universität Athen, und Mitarbeitern vorgestellten Resultaten kein Effekt beobachtet, was jedoch daran liegen könnte, dass der Troponinwert bei den Patienten insgesamt niedrig war.

Der Spitzenwert betrug in der Kontrollgruppe 0,0112 ng/ml und in der Colchicin-Gruppe 0,008 ng/ml. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Auch im zweiten primären Endpunkt, der maximalen Konzentration des C-reaktiven Proteins, war kein Vorteil erkennbar. Auch hier waren die Werte mit median 4,5 mg/dl in der Kontrollgruppe und 3,1 mg/dl in der Colchicin-Gruppe für COVID-19-Verhältnisse niedriger.

Umso erstaunlicher war, dass bei dem insgesamt milden Verlauf (oder der guten Wirksamkeit der Begleitmedikamente?) im dritten klinischen Endpunkt eine gute Wirkung erzielt wurde. Bewertet wurde eine Verschlechterung des klinischen Zustands um mindestens 2 Punkte auf einer 7-Punkte Skala. Dazu kam es in der Kontrollgruppe bei 7 Patienten (14,0 %) gegenüber nur 1 Patienten (1,8 %) in der Colchicin-Gruppe. Deftereos ermittelt eine Odds Ratio von 0,11, die bei einem allerdings sehr weiten 95-%-Konfidenzintervall von 0,01 bis 0,96 knapp signifikant war.

Von den 8 Patienten, die sich klinisch verschlechterten, benötigte 1 Patient eine nicht-invasive mechanische Beatmung, 6 Patienten eine invasive mechanische Beatmung. Der 8. Patient erlitt einen plötzlichen Herzstillstand.

Colchicin könnte deshalb bei Patienten mit einem schweren Verlauf eher nutzen, vermutet Deftereos. Der Editorialist Amir Rabbani von der Universität von Kalifornien in Los Angeles rät dazu, die Ergebnisse weiterer Studien abzuwarten. Dazu gehört die kanadische COLCORONA-Studie („Colchicine Coronavirus SARS-CoV-2“) mit 6.000 ambulanten Patienten und die kleinere COLHEART-19-Studie („Colchicine for the Treatment of Cardiac Injury in Hospitalized Patients with COVID-19“), die laut Rabbani interessant ist, da sie die Wirkung von Colchicin an Patienten mit kardialen Manifestationen der Krankheit untersucht. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Donnerstag, 2. Juli 2020, 22:42

Grenzenlose Selbstüberschätzung!?

Diese Studie ist m. E. ein Skandal ersten Ranges:
"MAIN OUTCOMES AND MEASURES
Primary end points were (1) maximum high-sensitivity cardiac troponin level; (2) time for C -reactive protein to reach more than 3 times the upper reference limit; and (3) time to deterioration by 2 points on a 7-grade clinical status scale, ranging from able to
resume normal activities to death.
Secondary end points were (1) the percentage of participants requiring mechanical ventilation, (2) all-cause mortality, and (3) number, type, severity, and seriousness of adverse events. The primary efficacy analysis was performed on an intention-to-treat basis."

Ausgerechnet die allgemeine Mortalität als sekundären und nicht als primären Endpunkt anzunehmen, macht jeden Medizinstatistiker und kritische Studienleser misstrauisch: Denn entscheidend ist neben der allgemeinen doch die krankheits-spezifische Mortalität und natürlich auch die Notwendigkeit der mechanischen Beatmung als primäre Endpunkte.

Stattdessen halten sich die Autoren von "Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 - The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial" (S. G. Deftereos et al.) https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2767593
mangels anderer spezifischer, sensibler, signifikanter bzw. insignifikanter Ergebnisdaten mit schlichten Surrogatparametern wie kardialen und inflammatorischen Biomarkern bzw. einem 7-gradigen klinischen Status-Scale auf, was zudem nur eine schwache bis gar keine Signifikanz aufwies.

Und das zu allem Überfluss bei einer prospektiven, nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie ["prospective, open-label, randomized clinical trial (the Greek Study in the Effects of Colchicine in COVID-19 Complications Prevention)"] mit gerade mal 105 Patienten: Jede Pflegeperson bzw. Ärztinnen/Ärzte wussten also von vorne herein, wer in der Colchicin-Gruppe war und wer nicht.

Ganz offensichtlich waren es auch nur wenig dramatische und viele harmlos verlaufende Fälle gewesen. Die Todesfälle werden auffallend lapidar beschrieben und nicht weiter analysiert: "Of the 7 patients who met the primary clinical end point in the control group, 1 (14.3%) needed noninvasive mechanical ventilation (bilevel positive airway pressure), 5 (71.4%) were intubated and ventilated mechanically (3 [42.9%] died shortly after intubation), and 1 (14.3%) died suddenly in the ward of cardiorespiratory arrest. The patient in the colchicine group who met the end point needed invasive mechanical ventilation and died subsequently in the intensive care unit."

In der Therapie wurde übrigens alles eingesetzt, was Rang und Namen hat:
"Table 1 Baseline characteristics
Concomittant COVID-19 treatment":
Chloroquin, Hydroxychloroquin, Azithromycin, Lopinavir, Ritonavir, Tocilizumab und Antikoagulation. Wurde durch diese Polypragmasie etwa der spezifische Effekt von Colchicin als add-on im positiven wie im negativen Sinn nivelliert?

Ich persönlich kann mir vorstellen, wie es abgelaufen ist: Die Ergebnisse im Colchicin-Studienarm waren derart ernüchternd, dass die Studie umgeschrieben werden musste. Deshalb hat man die eigentlich sekundären in die primären Endpunkte umgetauft und sich nur noch auf Surrogatparameter verlegt, um die Publikation in einer hochkarätigen Fachzeitschrift zu retten.

Aber bitte, das ist meine höchst subjektive Einschätzung. Das Echo auf diese m. E. völlig insuffiziente und insignifikante Publikation wird allerdings verheerend sein. Ein entsprechend seriöses "peer-review" Verfahren ist hier wohl nicht durchgeführt worden?

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
LNS

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