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COVID-19: Gendefekte führen zu schwerem Verlauf und weisen auf mögliche Therapie hin

Dienstag, 28. Juli 2020

/rost9, stock.adobe.com

Nijmegen – 4 ungewöhnlich schwere COVID-19-Erkrankungen, die bei Brüdern aus 2 Familien aufgetreten waren, konnten im Amerikanischen Ärzteblatt JAMA (2020; DOI: 10.1001/jama.2020.13719) auf Defekte im X-chromosomalen Gen TLR7 zurückgeführt werden, das einen wichtigen Bestandteil des angeborenen Immunsystems kodiert.

Die COVID-19-Erkrankung eines 32 Jahre alten Mannes erregte die Aufmerksamkeit des Humangenetikers Alexander Hoischen vom Radboud University Medical Center in Nijmegen nicht nur, weil der Mann auf einer Intensivstation invasiv beatmet werden musste, was bei SARS-CoV-2-Infizierten in diesem Alter sehr ungewöhnlich ist. Hinzu kam, dass zuvor der jüngere Bruder im Alter von 29 Jahren eine Erkrankung mit COVID-19 nicht überlebt hatte.

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Hoischen vermutete, dass genetische Ursachen für den ungewöhnlich schweren Krank­heits­verlauf verantwortlich waren. Der zugrunde liegende Gendefekt lässt sich heute häufig durch eine Exom-Sequenzierung ermitteln, bei der alle Abschnitte des Erbguts gelesen werden, die die Baupläne für Proteine enthalten.

Die Suche war erfolgreich. Bei beiden Brüdern fehlten 4 Nukleotide im Gen für das Protein TLR7. Es enthält die Information für den Toll-like-Rezeptor 7, einem Bestandteil des angeborenen Immunsystems, das eine erste Abwehrlinie gegen Krankheitserreger bildet.

Der Rezeptor TLR7 erkennt Krankheitserreger an bestimmten „Pathogen-assoziierten molekularen Mustern“ (PAMP). Dies können Komponenten der Zellwand von Bakterien sein oder auch Nukleinsäuren von Viren und Bakterien. Die Erkennung der Erreger hat die Bildung von Zytokinen und Interferonen zur Folge, die im günstigen Fall die Angreifer eliminieren, bevor es zu einer symptomatischen Erkrankung kommt.

Die Deletion, die vermutlich zum Ausfall („loss of function“) von TLR7 führte, dürfte bei der Abwehr von Betacoronaviren wie SARS-CoV-2 eine Rolle spielen. Eine Suche in der Daten­bank gnomAD ergab, dass die Mutation bisher nicht beobachtet wurde und deshalb vermutlich nur wenige schwere Erkrankungen erklärt.

Es handelt sich allerdings nur um eine von vielen möglichen Mutationen im TLR7-Gen. Der Zufall wollte es, dass die Forscher kurze Zeit später auf ein zweites Brüderpaar stießen, die ebenfalls beide im Alter von unter 35 Jahren schwer an COVID-19 erkrankten. Beide mussten auf der Intensivstation mechanisch beatmet werden.

Die Exom-Sequenzierung ergab, dass eine Mutation im TLR7-Gen vorlag. Dieses Mal hatte eine Punktmutation eine „loss of function“ ausgelöst. Diese Mutation war ebenfalls in gnomAD unbekannt und deshalb vermutlich eher selten.

Funktionelle Tests an Blutzellen ergaben, dass die beiden Gendefekte die Bildung von Interferonen verhindern, die normalerweise bei einer Virusinfektion erfolgt. Interes­santer­weise waren die 4 Patienten zuvor nicht wegen einer vermehrten Anfälligkeit für Infektionskrankheiten aufgefallen. Die Mutationen scheinen nur die Reaktion auf bestimmte Erreger zu behindern.

Die Entdeckungen bestätigen die Bedeutung des angeborenen Immunsystems für die Abwehr von Krankheitserregern. Sie liefern aber auch Argumente für eine Therapie mit Interferonen, die im Frühstadium der Infektion eine schwere Erkrankung verhindern könnte – was allerdings noch durch klinische Studien zu belegen wäre. © rme/aerzteblatt.de

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