FDA lässt erstes orales Mittel gegen spinale Muskelatrophie zu

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Silver Spring/Maryland – Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat erstmals ein orales Medi­ka­ment zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie zugelassen. Der Wirkstoff Risdiplam darf zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern im Alter von mindestens 2 Monaten eingesetzt werden.

Grundlage waren zwei klinische Studien, in denen Risdiplam das Fortschreiten der Mus­kel­­atrophie bei Säuglingen verlangsamt hat. Bei den Erwachsenen wurde die Muskel­funk­tion stabilisiert.

Die spinale Muskelatrophie wird durch einen Mangel des SMN-Proteins („survival motor neuron“) ausgelöst, das für das Überleben der Motoneurone im Rückenmark benötigt wird. Die Folge des SMN-Proteinmangels ist eine zunehmende Atrophie der Muskeln, die keine Signale mehr vom Gehirn empfangen.

Die Ursache für den Mangel sind Mutationen im SMN-1-Gen, das die Hauptmenge des SMN-Proteins produziert. Ohne das SMN-1-Gen sind die Patienten auf das SMN-2-Gen angewiesen, das aber nur ein verkürztes SMN-Protein bildet und den Ausfall des SMN-1-Gens nicht ausgleichen kann.

Die Ausprägung der Muskelatrophie hängt von der Zahl der Genkopien des SMN-2-Gens ab. Einige Patienten erkranken bereits in den ersten Lebenswochen an einer tödlichen Muskelschwäche. Andere haben trotz Muskelschwäche eine normale Lebenserwartung.

Das Ziel der Behandlung ist, die Produktion des SMN-Proteins zu steigern. Der in den USA seit 2016 und in Europa seit 2017 zugelassene Wirkstoff Nusinersen erreicht dies durch eine Modifikation des Splicings, bei dem verschiedene Abschnitte des Gens zur Boten-RNA zusammengefügt werden.

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das in regelmäßigen Abständen in den Li­quorraum injiziert werden muss. Die Gentherapie Onasemnogene abeparvovec baut da­gegen eine neue Kopie des SMN-Gens in die Motoneurone ein. Die Behandlung ist intra­venös möglich und muss nur ein einziges Mal (allerdings vor dem 24. Lebensmonat) durch­geführt werden.

Das jetzt in den USA zugelassene Risdiplam greift wie Nusinersen in den Splicing-Prozess ein. Sein Vorteil besteht darin, dass es in flüssiger Form oral eingenommen werden kann.

Die Wirksamkeit vom Risdiplam wurde in zwei klinischen Studien untersucht, deren Er­gebnisse die Einsatzgebiete kennzeichnen. An der offenen Firefish-Studie nahmen 21 Patienten mit der infantilen SMA (Typ 1) teil, die zu Beginn der Studie im Durchschnitt 6,7 Monate alt waren. In der Studie wurde die Wirksamkeit anhand der Fähigkeit der Patien­ten bewertet, mindestens fünf Sekunden ohne Unterstützung zu sitzen und ohne perma­nente Beatmung zu überleben.

Nach 12-monatiger Behandlung konnten 41 % der Patienten länger als fünf Sekunden ohne Hilfe sitzen. Dies wurde als bedeutender Fortschritt gegenüber dem natürlichen Verlauf der Erkrankung gewertet, da fast alle unbehandelten Säuglinge mit SMA es nie­mals schaffen, ohne Hilfe zu sitzen.

Auch das zweite Ziel der Behandlung wurde erreicht: Insgesamt 81 % der Säuglinge über­lebten 23 Monate oder länger, ohne auf eine permanente Beatmung angewiesen zu sein. Auch dies ist im natürlichen Verlauf der Erkrankung sehr ungewöhnlich.

Die 180 Teilnehmer der zweiten placebokontrollierten Studie (Sunfish) waren zwischen 2 und 25 Jahre alt. Sie litten (wegen einer stärkeren Restproduktion des SMN-Proteins) an einer milderen Form der Muskelatrophie (Typ 2 oder 3). Das Ziel der Behandlung war hier eine Verbesserung der Motorik, die mit der „Motor Function Measure-32“ (MFM-32) be­wer­tet wurde.

Hier kam es unter der Behandlung mit Risdiplam nach 12 Monaten zu einer Verbesserung um 1,36 Punkte gegenüber einer Verschlechterung um 0,19 Punkte in der Placebogruppe. Die Differenz von 1,55 Punkten war statistisch signifikant (p=0,0156) und offenbar auch klinisch relevant.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Risdiplam sind laut FDA Fieber, Durchfall, Hautaus­schlag, Geschwüre im Mundbereich, Arthralgien, und Harnwegsinfektionen. Bei den Säug­linge der ersten Studie kam es außerdem häufiger zu Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung, Verstopfung und Erbrechen.

Eine Zulassung in Europa dürfte ebenfalls bevorstehen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat dem Hersteller 2018 durch den PRIME-Status eine beschleunigte Be­arbeitung zugesichert. Das Mittel erhielt zudem eine Orphan Drug Designation, da die Erkrankung (Häufigleit 1:10.000) relativ selten ist. © rme/aerzteblatt.de