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Medizin

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie: ANGPTL3-Antikörper halbiert LDL-Cholesterin in Phase-3-Studie

Dienstag, 15. September 2020

/Sherry Young, stock.adobe.com

Montreal – Der monoklonale Antikörper Evinacumab, der mit dem Angiopoetin-ähnlichen Protein 3 (ANGPTL3) ein Schlüsselhormon in der Produktion von Lipoproteinen hemmt, hat bei Patienten mit der homozygoten Form der familiären Hypercholesteri­nämie die Cholesterin- und Triglyzeridwerte deutlich gesenkt.

Die im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2004215) veröffentlichten Ergebnisse schaffen die notwendige Evidenz für eine Zulassung von Evinacumab bei der seltenen genetischen Störung.

Ursache der familiären Hypercholesterinämie sind Gendefekte im LDL-Rezeptor, mit dem Cholesterin in die Zellen transportiert wird. Aufgrund der Dysfunktion des LDL-Rezeptors kommt es zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins im Blut. Bei der heterozygoten Form (Häufigkeit: 1 zu 500) ist nur eines der beiden Gene ausgefallen.

Der Cholesterinwert kann durch Statine und PCSK9-Inhibitoren gesenkt werden, da sie die Expression des intakten LDL-Rezeptors in der Leber steigern. Bei der homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie (Häufigkeit 1: zu 160.000 bis 300.000) sind diese Mittel wirkungslos, da es keine intakten LDL-Rezeptoren gibt, die das LDL-Cholesterin aus dem Blut holen könnten.

Bei Patienten mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie können die Cholesterinwerte häufig nur durch eine regelmäßige Apherese gesenkt werden. Die Behandlung ist invasiv und wird selten eingesetzt. Die meisten Patienten leben deshalb mit extrem hohen Cholesterinwerten, die häufig bereits im jungen Erwachsenenalter zu atherosklerotischen Erkrankungen führen und die Lebenserwartung verkürzen.

Vor fast 2 Jahrzehnten wurde entdeckt, dass Mäuse mit einer Mutation im Gen für das „Angiopoetin-like 3“ (ANGPTL3) ungewöhnlich niedrige Cholesterin- und Triglyzerid-Konzentrationen im Blut haben. Die genauen pathophysiologischen Zusammenhänge konnten nicht geklärt werden.

Sicher ist jedoch, dass ANGPTL3, das die Enzyme Lipoprotein- und Endothellipase hemmt, eine Schlüsselrolle im Lipidstoffwechsel hat. In den letzten Jahren wurden 2 Strategien entwickelt, um dies therapeutisch auszunutzen. Die erste Strategie besteht in einer Inaktivierung des ANGPTL3-Gens durch Antisense-Oligonukleotide. Bei der zweiten Strategie werden die ANGPTL3-Proteine im Blut durch monoklonale Antikörper neutralisiert.

Der monoklonale Antikörper Evinacumab verfolgt die zweite Strategie. In einer früheren Phase-2-Studie hatte der Hersteller bereits zeigen können, dass Evinacumab das LDL-Cholesterin um 49 % senken kann. Jetzt liegen die Ergebnisse der daraufhin eingelei­teten Phase-3-Studie („ELIPSE HoFH“) vor.

In der internationalen Studie (ohne deutsche Beteiligung) wurden 65 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu ihrer Standardbehandlung auf vierwöchentliche intravenöse Infusionen mit Evinacumab oder Placebo randomisiert.

Vor Beginn der Studie lag der LDL-Wert bei 255,1 mg/dl (Gesamtcholesterin 322 mg/dl), und 59 der 65 Teilnehmer (91 %) hatten im Alter von durchschnittlich 41,7 Jahren eine koronare Herzkrankheit entwickelt. Unter der Behandlung mit Evinacumab kam es bereits nach der ersten Infusion zu einem deutlichen Rückgang des LDL-Werts.

Am Ende der 24-wöchigen Studie war er um 47,1 % gesunken, während es in der Placebogruppe zu einem Anstieg um 1,9 % gekommen war. Die Differenz von 49,0 %-punkten war nach den Berechnungen des Teams um Daniel Gaudet von der Universität Montreal mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 33,1 bis 65,0 %-punkten hoch signifikant. Nur noch 7 % der Patienten gegenüber 23 % in der Placebogruppe erfüllten die Kriterien für eine Apherese.

Obwohl sich nach 24 Wochen noch nicht abschätzen lässt, wie sich die Senkung des LDL-Cholesterins auf den weiteren Verlauf der atherosklerotischen Erkrankungen auswirkt, ist wohl von einer deutlichen protektiven Wirkung auszugehen.

Da es auch keine Hinweise auf ernsthafte Nebenwirkungen gibt (ein leichter Anstieg der Leberenzyme bildete sich unter fortgesetzter Therapie zurück), dürfte einer Zulassung von Evinacumab nichts im Wege stehen.

Der Hersteller hat entsprechende Anträge bereits bei der US-Arzneimittelbehörde FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eingereicht, die eine beschleunigte Bearbeitung zugesichert haben. © rme/aerzteblatt.de

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