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Medizin

TAVI: Clopidogrel erhöht Blutungsrisiken

Dienstag, 15. September 2020

/dpa

Utrecht – Der Verzicht auf Clopidogrel kann das Blutungsrisiko nach einem katheter­gestützten perkutanen Aortenklappenersatz (TAVI) deutlich senken, ohne dass es zu einem Anstieg von ischämischen Schlaganfällen kommt.

Das zeigen die Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2017815 und NEJMoa1915152).

Die TAVI ermöglicht einen Ersatz der Aortenklappe auch für die Mehrzahl der Patienten, für die aufgrund von Alter und/oder Vorerkrankungen eine Operation nicht mehr infrage kommt. In Europa wird der Kathetereingriff bereits jährlich bei circa 177.000 Patienten durchgeführt.

Während der Implantation der Aortenklappe, die über die alte stenosierte Klappe gepresst wird, und auch in den Wochen danach kann es zu thromboembolischen Ereig­nissen kommen. Am meisten gefürchtet werden ischämische Schlaganfälle. An vielen Zentren wird deshalb eine Antithrombozytenbehandlung durchgeführt.

Patienten mit Vorhofflimmern erhalten zusätzlich zur oralen Antikoagulation über 3 bis 6 Monate den Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel. Bei Patienten ohne Vorhof­flimmern erfolgt eine duale antithrombozytäre Therapie (DAPT) mit Acetylsalicylsäure (ASS) plus Clopidogrel über 3 bis 6 Monate.

Die Empfehlungen beruhen im Wesentlichen auf den Erfahrungen bei der perkutanen koronaren Intervention (PCI) in der Herzinfarkttherapie, wo der Nutzen von Clopidogrel durch Studien gut belegt ist.

TAVI-Patienten sind jedoch wesentlich älter als die meisten Herzinfarktpatienten. Mit der Gebrechlichkeit steigt aber das Risiko von Blutungen, das durch eine zusätzliche Behand­lung mit Clopidogrel gesteigert werden könnte.

Die POPULAR-TAVI-Studie, die an 17 Zentren in den Benelux-Ländern und Tschechien durchgeführt wurde, hat untersucht, ob auf Clopidogrel verzichtet werden kann.

Die Studie bestand aus 2 Kohorten. Zur Kohorte A gehörten 665 Patienten, die nicht an Vorhofflimmern litten und deshalb auch keine orale Antikoagulation erhielten. Die Patienten wurden auf eine Behandlung mit ASS allein oder ASS plus Clopidogrel rando­misiert, die nach der TAVI über 3 Monate durchgeführt wurde.

Die beiden primären Endpunkte betrafen das Blutungsrisiko. Der erste primäre Endpunkt umfasste alle Blutungen einschließlich geringfügiger, schwerwiegender und lebens­bedrohlicher Blutungen. Hier kam es durch den Verzicht auf Clopidogrel zu einem deutlichen Rückgang.

Unter der ASS-Monotherapie erlitten in den ersten 12 Monaten nach der TAVI 50 von 331 Patienten (15,1 %) eine Blutung. Unter der DAPT waren es 89 von 334 Patienten (26,6 %). Das Team um Jurrien ten Berg vom St. Antonius Krankenhaus in Nieuwegein bei Utrecht ermittelte eine Risk Ratio von 0,57 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,42 bis 0,77.

Die wenigsten Blutungen wurden durch die Katheterbehandlung ausgelöst. Eine nicht-prozedurale Blutung (außer Blutungen an der Punktionsstelle) trat unter der ASS-Monotherapie bei 15,1 % auf gegenüber 24,9 % der Patienten unter einer DAPT (Risk Ratio 0,61; 0,44 bis 0,83).

Auch schwere bis lebensbedrohliche Blutungen traten unter der ASS-Monotherapie seltener auf als unter der DAPT (5,1 versus 10,8 %; Risk Ratio 0,48; 0,27 bis 0,83).

Die Ergebnisse zeigen ein deutlich niedrigeres Blutungsrisiko, das aber gegen einen möglichen Anstieg von ischämischen Ereignissen wie einem Schlaganfall abgewogen werden muss. Dieses Risiko wurde mit dem kombinierten sekundären Endpunkt 2 erfasst.

Er umfasste einen Tod aufgrund von kardiovaskulären Ursachen, einen ischämischen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt. Eines dieser Ereignisse trat in den ersten 12 Monaten unter der ASS-Monotherapie bei 9,7 % der Patienten auf gegenüber 9,9 % der Patienten nach DAPT. Die Risk Ratio von 0,98 lag mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,62 bis 1,55 deutlich unter der Non-Inferioritätsgrenze von 7,5 %.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zusätzliche Gabe von Clopidogrel keinerlei protektive Wirkung gegen ein ischämisches Ereignis bietet. Auch die Zahl der Schlag­anfälle unterschied sich nicht.

Die Gesamtbilanz gibt der kombinierte sekundäre Endpunkt 1 wieder. Er umfasst einen kardiovaskulären Tod, nicht-prozedurale Blutung, Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Eines dieser Ereignisse trat unter der ASS-Monotherapie bei 76 Patienten (23,0 %) auf gegenüber 104 Patienten (31,1 %), die ASS plus Clopidogrel erhalten hatten.

Die Differenz von 8,2 %-punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,5 bis 14,9 %-punkten signifikant (Risikoverhältnis 0,74; 95-%-Konfidenzintervall 0,57 bis 0,95).

Die Ergebnisse zeigen deshalb eine Überlegenheit der Monotherapie mit ASS an, das nach einer TAVI anders als nach einer PCI nicht mit Clopidogrel kombiniert werden muss, um die Patienten vor ischämischen Ereignissen zu schützen.

Zu ähnlichen Ergebnissen war im Frühjahr bereits eine Analyse der Kohorte B gekommen. Sie umfasste 313 Patienten, die vor der TAVI wegen eines Vorhofflimmerns bereits eine orale Antikoagulation erhalten hatten. Die Hälfte der Patienten hatte nach der TAVI zusätzlich für 3 Monate Clopidogrel erhalten (der Wert einer ASS-Monotherapie wurde in dieser Kohorte nicht untersucht).

Wie ten Berg berichtete, stieg das Blutungsrisiko durch Clopidogrel von 21,7 auf 34,6 % an. Die niederländischen Kardiologen ermittelten eine Risk Ratio von 0,63 (0,43 bis 0,90). Der Verzicht auf Clopidogrel hatte das Blutungsrisiko demnach um 37 % gesenkt, wobei der Unterschied vor allem auf nicht-prozedurale Blutungen zurückzuführen war. Die meisten Blutungen traten im ersten Monat auf und waren geringgradig.

Wie in der Kohorte A wurde die Zahl der ischämischen Ereignisse durch die zusätzliche Gabe von Clopidogrel nicht gesenkt. Der sekundäre Endpunkt 2 (kardiovaskulärer Tod, ischämischer Schlaganfall oder Herzinfarkt) trat unter der alleinigen oralen Antiko­agulation bei 21 Patienten (13,4 %) auf und damit tendenziell seltener als unter der Kombination mit Clopidogrel, wo es bei 27 Patienten (17,3 %) zu einem ischämischen Ereignis kam (Risk Ratio 0,77; 0,46 bis 1,31).

Der kombinierte sekundäre Endpunkt 1, der Nutzen (Schutz vor Schlaganfall und anderen ischämischen Ereignissen) und Risiken (Blutungen) kombiniert, trat unter der alleinigen oralen Antikoagulation seltener auf: 31,2 versus 45,5 %. Die Differenz von 14,3 %-punkten war hier mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 3,6 bis 25,0 %-punkte signifikant.

Die Reaktion auf die Ergebnisse in der Kohorte B, die im März auf einer (virtuellen) Tagung des American College of Cardiology vorgestellt wurden, war verhalten. Frederick Feit von der Grossman School of Medicine in New York verwies auf Schwächen der Studie wie die relativ geringe Fallzahl hin oder der Verzicht auf ein Clopidogrel-Placebo.

Der Editorialist warf die Frage auf, ob die Fortsetzung der oralen Antikoagulation während der TAVI das Blutungsrisiko nicht unnötig gesteigert habe – an vielen Zentren wird die Antikoagulation vorübergehend gestoppt, um stärkere Blutungen an der Punktions­stelle zu vermeiden).

Unklar ist auch, ob die neueren direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien sich besser mit Clopidogrel oder ASS vertragen würden. Ein ASS-Arm wurde ebenfalls von Kommen­tatoren vermisst. © rme/aerzteblatt.de

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