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Medizin

Hereditäres Angioödem: Antisense-Oligo­nukleotid verhinderte Ödemattacken

Montag, 28. September 2020

/Jessmine, stock.adobe.com

Amsterdam – Ein Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion von Präkallikrein in den Leberzellen stoppt, hat bei 2 Patientinnen mit therapierefraktärem Angioödem die Zahl der Ödemattacken deutlich gesenkt. Die Wirkung konnte laut dem Bericht im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1915035) durch die Kopplung an ein Glykoprotein noch verbessert werden.

Das Potenzial der Antisense-Technologie in der Medizin ist enorm. Die Mittel bestehen aus einem kurzen Oligonukleotid, das sich in den Zellen mit der Boten-RNA verbindet und damit die Bildung eines bestimmten Proteins verhindert. Dies ermöglicht gezielte Eingriffe in den Stoffwechsel.

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In den letzten Jahren wurden bereits mehrere Antisense-Mittel zugelassen, angefangen mit Fomivirsen, das bereits 1999 zu Behandlung von Zytomegalie-Viren-Infektionen bei Aidspatienten zugelassen wurde. Inzwischen sind mit Nusinersen (spinale Muskel­atrophie), Volanesorsen (familiäres Chylomikronämie-Syndrom) oder Inotersen (heredi­täre Trans­t­hyretin-vermittelte Amyloidose) weitere Antisense-Oligonukleotide eingeführt worden.

Zu den möglichen weiteren Einsatzgebieten gehört das hereditäre Angioödem. Ursache der Erkrankung ist ein Mangel (Typ I) oder eine Dysfunktion (Typ II) des Enzyms C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH). Bei einem selteneren Typ III ist die Pathogenese unklar.

Durch den C1-INH-Mangel fehlt eine natürliche „Bremse“ für das Kallikrein-Kinin-System. Die Folge ist eine anfallsartig vermehrte Bildung von Bradykinin, das für die Ödemat­tacken verantwortlich ist, unter denen Patienten mit den verschiedenen Formen des hereditären Angioödems leiden.

Während es für die Behandlung der Ödemattacken bereits eine Reihe von Medikamenten gibt (C1-INH-Konzentrate, gefrorenes Frischplasma und Icatibant) war eine Anfalls­prophylaxe lange Zeit kaum möglich, da C1-INH im Plasma rasch abgebaut wird.

Im letzten Jahr wurde mit Lanadelumab ein monoklonaler Antikörper zugelassen, der das Kallikrein im Plasma über längere Zeit neutralisieren kann. Mit Berotralstat befindet sich ein oraler Kallikrein-Inhibitor in der klinischen Entwicklung.

In diesem Umfeld könnte auch das Antisense-Oligonukleotid zum Einsatz kommen, das die US-Firma Ionis aus Carlsbad/Kalifornien entwickelt hat. Das Mittel bindet an der Boten-RNA von Präkallikrein, einer Vorstufe von Kallikrein, ohne das kein Bradykinin gebildet wird, was Ödemattacken verhindern sollte.

Die klinische Prüfung von PKK-Rx hat erst begonnen. In der laufenden Phase-1-Studie werden nur gesunde Probanden behandelt. Ein Team um Erik Stroes vom Universitair Medisch Centrum in Amsterdam konnte das Mittel jedoch im Rahmen eines Härtefall­programms bei 2 Patientinnen einsetzen.

Eine 24-jährige Frau litt seit dem 13. Lebensjahr regelmäßig unter Attacken, die im Durchschnitt 1,2 Mal pro Monat zu einer Notfallbehandlung führten. Zur intravenösen Selbstbehandlung mit C1-INH-Konzentraten war sie wegen schwacher Venen nicht in der Lage.

Die zweite Patientin, eine 27-Jahre alten Frau, litt unter einer Sonderform. Bei ihr ist die C1-INH-Konzentration und deren Funktion normal. Sie hatte bereits mehrere lebens­gefährliche Attacken erlebt. Zuletzt war bei ihr wöchentlich ein Plasmaaustausch vorgenommen worden.

Beide Patientinnen wurden zuerst wöchentlich mit PKK-Rx behandelt. Danach kam ein modifizierter Wirkstoff zum Einsatz, bei dem das Oligonukleotid an ein Glykoprotein (Triantennary N-Acetyl-Galactosamin, GalNAc3) gebunden ist, das die Aufnahme in die Leberzellen (wo Präkallikrein gebildet wird) erleichtert. Das Behandlungsintervall konnte auf 3 bis 4 Wochen verlängert werden.

Die Behandlung mit PKK-Rx hat laut Stroes bei beiden Patientinnen die Anfallfrequenz deutlich gesenkt. Die erste Patientin ist seit dem Wechsel auf das an GalNAc3 gebundene Oligonukleotid ohne geblieben. Bei der zweiten Patientin kam es bei einem Kranken­haus­aufenthalt wegen einer anderen Erkrankung zu mehreren schweren Ödemattacken.

Die Anfallsfrequenz sei jedoch unter 1,0 pro Monat gefallen. In den letzten 4 Monaten habe sie nur einen einzigen Anfall gehabt schreibt Stroes, nach dessen Einschätzung sich die Situation der beiden Patientinnen deutlich verbessert hat. Bei beiden Patientinnen kam es nach den subkutanen Injektionen, die alle 3 bis 4 Wochen erforderlich sind, zu Lokalreaktionen. © rme/aerzteblatt.de

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