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Medizin

Bronchiektasen: DDP1-Inhibitor senkt Häufigkeit von Exazerbationen

Dienstag, 8. September 2020

Lunge mit akuter Bronchitis und Bronchiektase, Mikroaufnahme, Vergrößerung 26:1. /picture-alliance, OKAPIA KG Germany, Gladden W. Willis

Dundee – Der DDP1-Inhibitor Brensocatib, der die Aktivierung von Serinproteasen der neutrophilen Granulozyten im Knochenmark hemmt, kann möglicherweise die Zerstörung der Bronchialwände bei Patienten mit Bronchiektasien aufhalten.

Der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffgruppe hat in einer randomisierten Phase- 2-Studie im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2021713) die Zahl der Exazerbationen gesenkt.

Bronchiektasien sind chronische Erweiterungen der Bronchien und Bronchiolen. Sie sind die Folge einer langjährigen Entzündung, die die Muskulatur und das elastische Binde­gewebe der Atemwege zerstören. Die Entzündung wird dominiert von neutrophilen Granulozyten, die das Gewebe durch Freisetzung von neutrophilen Serinproteasen, einschließlich der neutrophilen Elastase schädigen.

Der neue experimentelle Wirkstoff Brensocatib soll dies durch die Blockade des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase 1 (DDP1) verhindern. DDP1 ist an der Reifung der Granulozyten im Knochenmark beteiligt. Es soll dort an der Verpackung der Serinproteasen in die Granula beteiligt sein, nach denen die Abwehrzellen benannt sind.

Durch die Behandlung mit Brensocatib verlieren die Abwehrzellen die Fähigkeit, die Enzyme in Entzündungsherden freizusetzen. Erste klinische Studien an gesunden Erwachsenen hatten gezeigt, dass Brensocatib die Aktivität der neutrophilen Elastase vermindert.

In der WILLOW-Studie wurde untersucht, ob Brensocatib das Fortschreiten der Zerstö­rungen in den Bronchien bei Patienten verhindern kann, die im höheren Lebensalter an Bronchiektasien erkrankt sind. An der internationalen Studie nahmen an 116 Zentren aus 14 Ländern (mit deutscher Beteiligung) und 256 Patienten im Alter von durchschnittlich 64 Jahren teil.

Im höheren Alter liegen der Erkrankung häufig Störungen der Zilienfunktion zugrunde. Dies kann genetische Ursachen (Primäre Ciliäre Dyskinesie) haben oder bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) auf die langjährige Einwirkung von Noxen aus dem Tabakrauch zurückzuführen sein.

Bei jüngeren Patienten werden Bronchiektasien heute bei Patienten mit Mukoviszidose beobachtet. Sie sind dort Folge der häufigen bakteriellen Infektionen. Patienten mit Mukoviszidose nahmen nicht an der WILLOW-Studie teil.

Die Patienten wurden in der Studie auf eine 1 Mal tägliche Behandlung mit 10 mg Brensocatib, 25 mg Brensocatib oder Placebo randomisiert. Behandlungsdauer waren 24 Wochen. Primärer Endpunkt und das Ziel der Behandlung war die Vermeidung von Exa­zer­bationen.

Zu einer Exazerbation kommt es, wenn sich in den Bronchiektasien Bakterien ansiedeln. Die Infektion führt zu Fieber, Luftnot und einer Zunahme des Sputums mit Husten.

Die Teilnehmer der Studie hatten in den 12 Monaten vor Behandlungsbeginn mindestens 2 Exazerbationen erlitten. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zur nächsten Exazer­bation. In der Placebogruppe vergingen 67 Tage bis das erste Viertel der Patienten eine erneute Exazerbation erlitt. Unter der Behandlung mit 10 mg/die Brensocatib waren es 134 Tage und unter der höheren Dosis von 25 mg Brensocatib 96 Tage.

James Chalmers von der Universität Dundee und Mitarbeiter ermitteln eine adjustierte Hazard Ratio von 0,58 (95-%-Konfidenzintervall 0,35 bis 0,95) für die 10-mg-Dosierung im Vergleich zur Placebogruppe und von 0,62 (0,38 bis 0,99) für die 25-mg-Dosierung. Das Risiko einer Exazerbation wurde demnach unter der niedrigen Dosierung signifikant um 42 % und unter der höheren Dosierung signifikant um 38 % gesenkt.

Die Zahl der Exazerbationen (der sekundäre Endpunkt der Studie) wurde durch die Behandlung mit Brensocatib in der niedrigeren Dosierung um 36 % gesenkt (relative Inzidenzrate IRR 0,64; 0,42 bis 0,98). Unter der höheren Dosierung kam es zu einer nicht signifikanten Reduktion um 25 % (IRR 0,75; 0,50 bis 1,13).

Im Sputum der Patienten kam es unter der Behandlung zu einem Rückgang in den mittleren Konzentrationen der aktiven neutrophilen Elastase.

Die Blockade der neutrophilen Granulozyten steigert im Prinzip das Risiko von Infek­tionen. In der Studie machte sich dies vor allem auf der Haut und im Zahnfleisch bemerk­bar. Auf der Haut kam es unter der Behandlung signifikant häufiger zu Hyperkeratosen.

In der Gingiva erhöht der Mangel an aktiven Granulozyten das Risiko einer Parodontitis mit tiefen Zahnfleischtaschen. Eine ernsthafte Gefahr für die Patienten stellten die Infek­tionen in den ersten 24 Wochen der Behandlung nicht dar.

Der Hersteller wird die klinische Entwicklung aufgrund der Ergebnisse vermutlich vorantreiben. In den USA hat er im Juni 2020 eine „breakthrough therapy designation“ erreicht, die eine beschleunigte Zulassung in Aussicht stellt. © rme/aerzteblatt.de

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