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Medizin

Wachstumsfaktor für Makrophagen verbessert Atemfunktion bei autoimmuner Alveolarproteinose

Dienstag, 29. September 2020

/magicmine, stock.adobe.com

Cincinnati – Die tägliche inhalative Behandlung mit dem Wachstumsfaktor GM-CSF hat in einer klinischen Studie den Gasaustausch in den Lungen und die Lebensqualität von Patienten mit autoimmuner Alveolarproteinose verbessert, einer seltenen Lungenerkran­kung, bei der es infolge einer Störung der Makrophagen zur Ablagerung von Surfactant in den Alveolen kommt.

Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Respiratory Society (ERS) vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1913590) publiziert.

Das Surfactant verhindert, das die Alveolen infolge der Oberflächenspannung kollabieren. Das Lipoproteingemisch, das von den Pneumozyten Typ II produziert wird, muss regel­mäßig ersetzt werden. Für den Abbau von verbrauchtem Surfactant sind die Alveolar­makrophagen zuständig. Bei einer Störung dieser Clearance kommt es zur Ablagerung von Surfactant in den Alveolen, die als Alveolarproteinose bezeichnet wird.

Die Patienten leiden unter zunehmender Luftnot. Eine medikamentöse Therapie gibt es derzeit nicht. Das Sediment in den Alveolen kann allerdings durch eine Lavage ausge­schwemmt werden. Sie erfolgt unter Vollnarkose in einer Lungenhälfte bei mechanischer Beatmung der anderen Lungenhälfte.

Die Erkrankung tritt häufig zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf. In 9 von 10 Fällen sind Autoantikörper die Ursache. Die Autoantikörper neutralisieren den Granulozyten-Makro­phagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) und blockieren dadurch die Tätigkeit der Alveolarmakrophagen.

Eine mögliche Behandlung der Alveolarproteinose besteht deshalb in der inhalativen Gabe von GM-CSF. Eine rekombinante Version wird seit längerem parenteral zur Behand­lung von Neutropenien, etwa nach Radiotherapie eingesetzt.

Die US-Firma Savara Pharmaceuticals aus West Lake Hills bei Austin in Texas, die auf die Behandlung seltener Erkrankungen spezialisiert ist, hat eine inhalative Formulierung des GM-CSF Molgramostim entwickelt, die in einer randomisierten kontrollierten Studie klinisch erprobt wurde.

An der IMPALA-Studie nahmen an 34 Zentren in 18 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 138 Patienten teil, bei denen eine autoimmune Alveolarproteinose durch Nachweis der Autoantikörper diagnostiziert wurde und bei denen es zu einer deutlichen Störung des Gasaustausches gekommen war mit einer durchschnittlichen alveoloarteriellen Sauer­stoff­partialdruckdifferenz (A-aDO2) von mindestens 25 mm Hg.

Die Patienten wurden in der Studie auf 3 Gruppen randomisiert. Die Teilnehmer der ersten beiden Gruppen inhalierten täglich 300 µg Molgramostim, wobei eine Gruppe die Behandlung jede zweite Woche aussetzte. In der dritten Gruppe enthielt der Vernebler ein Placebo. Primärer Endpunkt waren die Veränderungen des A-aDO2 nach 24 Wochen Behandlung.

Wie Bruce Trapnell berichtet, kam es nach der kontinuierlichen Anwendung von Molgra­mostim zu einem Rückgang, sprich einer Verbesserung des A-aDO2 um 12,8 mm Hg gegenüber einer Verbesserung um 6,6 mm Hg in der Placebogruppe. Die Differenz erreichte allerdings nur nach der Methode der kleinsten Quadrate, die „Ausreißer“ aus­schließt, das Signifikanzniveau. Für die intermittierende Anwendung von Molgramostim wurde kein Vorteil gefunden.

Auch die meisten sekundären Endpunkte deuten auf eine Wirksamkeit der kontinuier­lichen Behandlung mit Molgramostim hin. Dazu gehörte eine verbesserte Diffusions­kapazität für Kohlenmonoxid, die sich um 12,0 Prozentpunkte verbesserte gegenüber einer Verbesserung um 4,2 Prozentpunkte in der Placebogruppe (95-%-Konfidenzintervall 2,3 bis 13,3 Prozentpunkte).

Auch im „St. George's Respiratory Questionnaire“, der die Auswirkungen der Luftnot auf das Alltagsleben mit 0 bis 100 Punkten bewertet, kam es zu einer signifikanten Verbes­serung um 12,4 versus 5,1 Punkten (Differenz 7,4 Punkte; 1,6 bis 13,1).

Auf den Röntgenbildern war ein Rückgang der Milchglastrübung erkennbar. Im „Ground-glass opacification score“ kam es zu einer Verbesserung um 3,6 versus 1,1 Punkte (Differenz 2,5 Punkte; 1,2 bis 3,7 Punkte).

In der 6-Minuten-Gehstrecke war der Vorteil (24,6 Meter; minus 15,3 bis 64,4 Meter) dagegen nicht eindeutig, und auch der Rückgang in der Zahl der Lungenlavagen (0,42 gegenüber 0,82 Patientenjahre in der Placebogruppe) war statistisch nicht signifikant.
Insgesamt deuten die Ergebnisse auf eine Wirkung hin, die auch in einer „Open-Label“-Phase über weitere 48 Wochen erhalten blieb.

Zu einem ähnlichen Ergebnis war eine Studie an 12 japanischen Zentren gekommen, in der 64 Patienten auf eine inhalative Behandlung mit dem GM-CSF Sargramostim (125 µg/die pro Tag, intermittierend alle zwei Wochen) oder Placebo randomisiert wurden.

Nach den im letzten Jahr ebenfalls im New England Journal of Medicine (2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1816216) veröffentlichten Ergebnissen kam es unter der Sargramostim­behandlung zu einem Rückgang des A-aDO2 um 4,50 mm Hg (gegenüber einer Ver­schlech­terung um 0,17 mm Hg in der Placebogruppe).

Die Lungendichte im CT ging um 36,08 Hounsfield-Einheiten stärker zurück als in der Placebogruppe (6,99 bis 61,58 Hounsfield-Einheiten). Allerdings war nach 24 Wochen Behandlung auch in der japanischen Studie ein klinischer Vorteil nicht eindeutig nachweisbar.

Probleme bei der Verträglichkeit gab es in beiden Studien offenbar nicht. In der aktuellen Studie klagten die mit Molgramostim behandelten Patienten häufiger über Brustschmer­zen (22 versus 4 %). © rme/aerzteblatt.de

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