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Medizin

Hämophilie A: Fusionsprotein könnte Behandlungs­intervalle deutlich verlängern

Dienstag, 6. Oktober 2020

/detailblick-foto, stock.adobe.com

Seattle – Die Halbwertzeit des Faktor VIII, der Patienten mit Hämophilie A derzeit mehrmals in der Woche intravenös infundiert werden muss, kann durch die Fusion mit einem kleinen Protein und 2 Peptiden deutlich verlängert werden, was nach den Ergebnissen einer Phase-1/2a-Studie im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2002699) eine 1 Mal wöchentliche Substitution ermöglichen könnte.

Die Behandlung mit dem Faktor VIII hat die Lebenserwartung von Patienten mit Hämophilie A normalisiert. Die häufigen Infusionen beeinträchtigen jedoch die Lebensqualität und nicht selten auch die Akzeptanz der Behandlung, ohne die es regelmäßig zu Blutungen in die Gelenke und manchmal auch ins Gehirn kommt.

In den letzten Jahren wurden mehrere Präparate zugelassen, die die Halbwertzeit von Faktor VIII durch Pegylierung oder Bindung an Proteine (Immunglobulin/Albumin) verlängert haben. Diesen Modifikationen sind jedoch enge Grenzen gesetzt, was mit der Bindung von Faktor VIII an dem Von-Willebrand-Faktor (VWF) zusammenhängt.

Der VWF verhindert einerseits, dass der Faktor VIII innerhalb kurzer Zeit von den Proteasen im Plasma zersetzt wird. Andererseits hat die Bindung zur Folge, dass der Faktor VIII zusammen mit VWF abgebaut wird. Dies führt zu einem „Ceiling“-Effekt, der die Halbwertzeit aller Präparate auf etwa 15 Stunden begrenzt. Denn alle bisher zugelas­senen Faktor-VIII-Präparate werden von VWF gebunden und mit ihm eliminiert.

Das Fusionsprotein BIVV001 überwindet den „Ceiling“-Effekt, indem es den Faktor VIII um ein kurzes Peptid erweitert. Dieses Peptid verhindert, dass der Faktor VIII von VWF gebunden und mit ihm eliminiert wird. Eine weitere Modifikation besteht aus 2 soge­nannten XTEN-Polypeptiden. Beides hat die Halbwertzeit in einer Phase-1/2a-Studie deutlich verlängert.

In der Studie erhielten 16 Patienten mit Hämophilie eine einmalige Infusion von BIVV001 in 2 unterschiedlichen Dosierungen. Untersucht wurden die Sicherheit und die Pharma­kokinetik. Die Sicherheit ist ein Thema, da die doppelte Modifikation die Immunogenität von Faktor VIII verändert. Im ungünstigsten Fall kann dies zu einer anaphylaktischen Reaktion führen.

Hierzu ist es laut Barbara Konkle von der Universität von Washington in Seattle und Mitarbeitern nicht gekommen. Die Gefahr ist damit jedoch nicht gebannt, da anaphy­laktische Reaktionen erst nach einer Sensibilisierung erfolgen, zu der es vor der ersten Gabe des Mittels kaum kommen kann. Eine Sensibilisierung könnte auch zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern führen, die bei folgenden Infusionen mit einem Wirkungs­verlust verbunden wären. Diese Antikörper sind laut Konkle in der Studie nicht aufgetreten.

Die Tests zur Pharmakokinetik lieferten die erwarteten Ergebnisse. Die Halbwertzeit von BIVV001 betrug unter der niedrigeren Dosis 37,6 Stunden und unter der höheren Dosis 42,5 Stunden (gegenüber 9,1 und 13,2 Stunden nach Infusion des unveränderten Faktors VIII).

4 Tage nach Infusion der höheren Dosis lagen die mittleren Faktor VIII-Konzentrationen im Normalbereich (51 % oder höher. Nach 7 Tagen waren es noch 17 %, was in der Regel ausreicht, um schwere Blutungen zu verhindern. Die höhere Dosis könnte deshalb eine einmal wöchentliche Infusion ermöglichen, die von den meisten Patienten begrüßt werden dürfte. © rme/aerzteblatt.de

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