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Medizin

„Wichtig ist, dass wir bei den Eskalations- und Deeskalations­strategien leitliniengerecht vorgehen“

Montag, 12. Oktober 2020

Köln – Circa 90 Prozent der neudiagnostizierten Mammakarzinome sind bei Diagnose in einem frühen Stadium, also ohne Fernmestastasen. Die Erkrankung ist mit einem multi­modalen Therapiekonzept meist heilbar. Bei Patientinnen mit erhöhtem Rückfallrisiko sollen systemische Therapien Rezidive und die Entwicklung von Fernmetastasen verhin­dern.

Für die Behandlung des frühen hormonrezeptorpositiven (HR+), Her2-negativen (Her2-) Mammakarzinoms mit erhöhtem Risiko sind vor Kurzem erstmals Daten einer Phase-3-Studie zu einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einer endokrinen Therapie vor­ge­stellt worden. Nadia Harbeck, Leiterin des Brustzentrums der Univer­sität München, er­läutert dem Deutschen Ärzteblatt (DÄ) die Ergebnisse der Studie und deren Bedeutung als Teil neuer Therapiekonzepte.

5 Fragen an Nadia Harbeck, Leiterin des Brustzentrums der Universität München

DÄ: Vor Kurzem sind bei der ESMO-Jahrestagung Daten einer Studie zur adjuvanten Therapie beim frühen HR+/Her2- Brustkrebs präsentiert worden. Dabei ist ein CDK4/6-Inhibitor, Abemaciclib, kombiniert mit einer endokrinen Therapie verglichen worden mit einer endokrinen Therapie allein mit dem Ziel, Rezidive zu verhindern. Die ersten Stu­dien­­ergebnisse zu diesem Behandlungsansatz für das frühe Mammakarzinom haben große Resonanz gefunden. Was ist wesentlich?
Nadia Harbeck: Die MONARCH-E Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht: Das inva­sive Disease-Free Survival wurde signifikant verbessert, die 2-Jahresraten betrugen 92,2 % im Abemaciclib-Arm und 88,7 % in der Kontrollgruppe mit alleiniger adjuvanter endo­kriner Therapie. Dies entspricht einer Risikoreduktion um circa 25 %.

Wir sehen an den Rezidivorten, dass vor allem Knochen- und Lebermetastasen reduziert wurden, also für die Patientinnen potenziell tödliche Fernmetastasen. Die Studie wurde früh, aber protokollgerecht ausgewertet, da sich in der geplanten Zwischenanalyse bereits dieser signifikante Nutzen gezeigt hatte. Die Nachbeobachtungszeit ist mit median 20 Monaten noch kurz. Wir warten also gespannt die weiteren Analysen ab.

DÄ: Sie sind an der MONARCH-E-Studie beteiligt. Welche Patientinnen wären geeignet für die angewendete Kombinationstherapie?
Harbeck: Auf jeden Fall Patientinnen, die die Einschlusskriterien für MONARCH-E erfüllen: mehr als 3 befallene Lymphknoten oder 1-3 befallene Lymphknoten und zusätz­liche Risikofaktoren wie ein großer Tumor, pT3-4, G3 oder Ki67 ≥ 20 %. Zusätzlich sehe ich auch Patientinnen in dieser Hochrisikogruppe, deren Genexpressionstest bei cN1 oder pN1 eine Hochriskoklassifikation ergeben hat.

So zeigen die Daten der WSG-PlanB-Studie und die der MINDACT-Studie ganz klar, dass diese Patientinnen ein hohes Rückfallrisiko haben, auch wenn sie nach heutigem Kennt­nisstand eine Standardtherapie mit Zytostatika und endokriner Therapie erhalten. Wir dürfen das Luminal-B-Hochrisikokarzinom nicht unterschätzen.

Die 5-Jahresdaten der PlanB-Studie belegen, dass Patientinnen mit einem hoch prolife­rierenden Luminal-B- Karzinom eine ähnlich schlechte Prognose haben wie Patientinnen mit einer triple-negativen Erkrankung.

DÄ: Wo sehen Sie die Perspektive für die CDK4/6-Inhibitoren? Könnten sie von der bisherigen Anwendung bei fortgeschrittenen Mammakarzinomen auch in die adjuvante oder neoadjuvante Therapie vorrücken?
Harbeck: Unbedingt. Wir müssen hier, wie gesagt, noch die längeren Nachbeobachtungs­daten der MONARCH-E-Studie abwarten. Aber wenn sich die bei der ESMO-Tagung prä­sen­tierten Ergebnisse auch bei längerer Nachbeobachtung bestätigen, dann haben wir hier eine wichtige Therapieoption für Patientinnen mit der luminalen Hochrisikoerkran­kung.

Es laufen ja noch weitere Studien zu diesem Thema: international die NATALEE-Studie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib als adjuvante Therapie über 3 Jahre. In Deutschland sind es die ADAPTcycle und die ADATlate-Studien der WSG.

In ADAPTlate-Studie untersuchen wir die Frage, ob auch 2 bis 6 Jahre nach Erstdiagnose eine Abemaciclib-Therapie zusätzlich zur endokrinen Therapie einen Vorteil bringt. Und in ADAPTcycle versuchen wir, die Chemotherapie beim luminalen Karzinom durch eine endokrin-basierte Therapie mit Ribociclib zu ersetzen.

DÄ: Ein Ziel der Weiterentwicklung von systemischen Therapien gegen Brustkrebs ist ja nicht nur die Erhöhung der Effektivität durch Intensivierung der Regime, sondern auch die Deeskalation von Therapien ohne Wirksamkeitsverlust. Gibt es zu solchen Strategien neue Daten für das frühe Mammakarzinom?
Harbeck: Ich denke, wir haben beim frühen Mammakarzinom so gute Heilungschancen für eine Vielzahl der Patientinnen, dass es gerechtfertigt ist zu schauen, ob wir nicht die Aggressivität der Therapie zurücknehmen können. Das sollten wir jedoch nicht ohne aus­rei­chend Evidenz machen, damit wir unseren Patientinnen nicht schaden.

In den ADAPT-Substudien haben wir sehr gute Raten pathologischer Komplettremis­sionen schon nach 12 Wochen Therapie erzielt. In der ADAPT-TP-Studie haben wir bei HR+/HER2+ Erkrankung zeigen können, dass diejenigen Patientinnen, die nach 12 Wochen Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) mit und ohne zusätzliche endokrine Therapie eine pathologische Komplettremission erreicht haben – das waren circa 41 % - auch ohne die Gabe weiterer Chemotherapie ein sehr gutes 5-Jahres-krankheitsfreies Über­leben haben.

Patientinnen ohne pathologische Komplettremission (pCR) bekamen nach der Operation noch eine Standardchemotherapie, und wir sehen, dass die Überlebensraten zwischen allen 3 Studienarmen gleich sind, auch wenn die pCR Raten zwischen den beiden T-DM1-Armen mit circa 41 % und dem Kontrollarm Trastuzumab plus endokrine Therapie mit 15 % sehr unterschiedlich waren.

Das heißt, wir schaden mit solchen Deeskalationsstudien unseren Patientinnen nicht, sofern wir die Standardchemotherapie immer dann zusätzlich verabreichen, wenn es zu keiner pCR gekommen ist. Wir erwarten im nächsten Jahr weitere 5-Jahres-Überlebens­daten aus den ADAPT-Substudien, und auch international laufen weitere Deeskalations­studien, gerade auch beim HER2+ Karzinom.

Wenn sich unsere Daten bestätigen ist es also durchaus vorstellbar, dass wir in Zukunft auch anhand des frühen Ansprechens auf eine neoadjuvante Therapie die weitere System­therapie eskalieren oder deeskalieren.

DÄ: Als neue Strategie werden postneoadjuvante Konzepte geprüft, also systemische Behandlungen nach der Operation bei Patientinnen, die durch eine neoadjuvante Behand­lung keine pathologisch bestätigte Komplettremission erreichen. Gibt es auch hier einen Trend, Zytostatika einzusparen oder zu vermeiden und zum Beispiel CDK4/6-Inhibi­toren anzuwenden oder T-DM1, wenn der Subtyp passt?
Harbeck: Die neoadjuvante Therapie ist nicht umsonst heute Standard beim triple-negati­ven und beim HER2-positiven frühen Mammakarzinom, zumindest bei Tumoren > 2 cm und nodalnegativ.

Wir machen das heute so, weil wir wissen, dass wir die Therapie zum Nutzen der Patien­tinnen noch intensivieren können, wenn wir keine pCR erreichen: Capecitabin ist bei triple-negativer Erkrankung und T-DM1 bei HER2+ Erkrankung Teil der Leitlinien.

Die Daten der Penelope-B- Studie werden klären, ob auch CDK 4/6 Inhibitoren hier sinnvoll eingesetzt werden können, und die OLYMPIA-Studie wird dies für PARP-Inhibi­toren bei BRCA1/2-Keimbahnmutation zeigen.

Wichtig ist mir, dass wir bei der Deeskalation und Eskalation leitliniengerecht vorgehen und hier keine „bauchgefühlten“ Therapiekonzepte ohne Datengrundlage anwenden. © nsi/aerzteblatt.de

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