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Medizin

Antikörper Belimumab und Daratumumab erzielen bei systemischem Lupus erythematodes gute Wirkung

Donnerstag, 8. Oktober 2020

/tashatuvango, stock.adobe.com

New York und Berlin – Monoklonale Antikörper sollen beim systemischen Lupus erythema­todes (SLE) die Angriffe des Immunsystems gezielt stoppen. Der bereits zugelassene Anti­körper Belimumab hat in einer randomisierten Studie den Schutz der Nieren verbessert.

Mit Daratumumab, das zur Behandlung der Plasmozytoms zugelassen ist, konnten bei 2 Patienten lebensgefährliche Krisen beendet werden. Beide Studien wurden im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2001180 und DOI: 10.1056/NEJMoa2023325) publiziert.

Beim SLE, einer der folgenschwersten Autoimmunerkrankungen, kommt es zur Bildung einer Vielzahl von Autoantikörpern, die praktisch jedes Organ angreifen können. Am häufigsten betroffen sind Haut, Gelenke, Nieren und die serösen Membranen (Pleura, Perikard), wobei die Erkrankung der Nieren oft die Prognose der Patienten bestimmt. Patienten mit einer Nephritis erhalten deshalb eine intensive Immunsuppression, üblicherweise mit Cyclophos­phamid oder Mycophenolatmofetil und bei akuten Schüben häufig auch hochdosiert Gluko­kortikoide.

Belimumab wurde vor 9 Jahren zur Behandlung des SLE zugelassen. Der Antikörper inhibiert den B-Zell aktivierenden Faktor, was die Bildung von Antikörpern auf breiter Basis vermin­dert. Zu den Folgen gehört neben zahlreichen Nebenwirkungen auch eine erhöhte Anfäl­ligkeit gegenüber Infektionen, weshalb Belimumab nur bei Patienten mit hoher Krankheits­aktivität trotz Standardtherapie eingesetzt werden darf. Belimumab hat in der Studie die Ansprechrate erhöht, Patienten mit akuter schwerer Nephritis waren allerdings von der Teilnahme ausgeschlossen.

In der „BLISS-LN“-Studie wurde deshalb gezielt die Wirkung von Belimumab bei SLE-Patien­ten untersucht, bei denen es trotz einer Standardtherapie zu einer Nephritis gekommen war. An der Studie nahmen zwischen Juli 2012 und 2017 an 107 Zentren in 21 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 446 Patienten teil, die zu gleichen Teilen auf eine Behandlung mit Belimumab oder Placebo randomisiert wurden.

Die Infusionen wurden in den ersten 4 Wochen 2 Mal und danach alle 28 Tage bis zum Ende der Studie wiederholt. Die Behandlung erfolgte zusätzlich zur früheren Standardtherapie. Die Studiendauer betrug 104 Wochen, um die langfristigen Auswirkungen auf die Nieren­funk­tion untersuchen zu können. Der primäre Endpunkt war der Erhalt der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate über 60 ml/min/1,73m2 oder ein Abfall um maximal 20 %, Protein-Kreatinin-Ratio 0,7 oder kleiner) ohne die Notwendigkeit einer Rescue-Behandlung mit Steroiden.

Dieses Ziel wurde nach 104 Wochen in der Belimumabgruppe bei 96 von 223 Patienten (43 %) erreicht gegenüber 72 von 223 Patienten (32 %) in der Placebogruppe. Richard Furie von Northwell Health in Great Neck auf Long Island bei New York und Mitarbeiter ermitteln eine Odds Ratio von 1,6, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,0 bis 2,3 das Signifikanz­niveau (knapp) erreicht hat.

Ein kompletter renaler Schutz („complete renal response“) mit einer glomerulären Filtra­tionsrate von über 90 ml/min/1,73m2 oder einem Abfall um maximal 10 % wurde in der Belimumabgruppe von 67 Patienten (30 %) erreicht gegenüber 44 Patienten (20 %) in der Placebogruppe (Odds Ratio 1,7; 1,1 bis 2,7). Die Häufigkeit eines kompletten Nierenver­sagens oder Todes oder einer anderen schweren Komplikation wurde durch die Behandlung mit Belimumab halbiert (Odds Ratio 0,5; 0,3 bis 0,8).

Da es während der 2-jährigen Behandlung in der Belimumabgruppe nicht häufiger zu schweren Nebenwirkungen (einschließlich Infektionen) kam, dürfte es keine Einwände mehr gegen den Einsatz von Belimumab bei Patienten mit einer Nephritis geben.

Im Gegensatz zu Belimumab ist Daratumumab derzeit nicht zur Behandlung von Patienten mit SLE zugelassen. Der Antikörper wurde zur Behandlung des Multiplen Myeloms entwickelt, einem Malignom der Plasmazellen. Plasmazellen sind ausgereifte B-Zellen und als solche direkt für die Bildung von Antikörpern zuständig. Daratumumab leitet nach der Bindung am Glykoprotein CD38 die Zerstörung der Plasmazellen ein. Es sollte deshalb im Prinzip auch zur Behandlung des SLE geeignet sein.

Ein Team um Dr. Tobias Alexander von der rheumatologischen Fachambulanz an der Berliner Charité hat das Mittel bei 2 Patientinnen eingesetzt, bei denen es trotz Standardtherapie zu schweren lebensgefährlichen Komplikationen der Erkrankung gekommen war.

Eine 50-jährige Patientin mit Nephritis und nephrotischem Syndrom, Perikarditis und Arthri­tis, bei der frühere Behandlungsversuche mit Bortezomib, Mycophenolatmofetil und Cyclo­phos­phamid nicht zu einer nachhaltigen Remission geführt hatten, erholte sich nach der Infusion von Daratumumab rasch von ihrem nephrotischen Syndrom. Der Proteinverlust sank von 6.362 auf 1.197 mg pro Gramm Kreatinin. In der Echokardiografie war eine Resorption des Perikardergusses sichtbar, und die Herzfunktion besserte sich.

Bei der zweiten Patientin, einer 32-jährigen Frau, war es aufgrund der Autoimmunerkran­kung zu einer hämolytischen Anämie gekommen, die von einer Thrombozytopenie, einer kutanen Vaskulitis, Arthritis, Alopezie und Schleimhautgeschwüren begleitet wurde. Auch bei dieser Patientin hatten verschiedene Therapien (Cyclophosphamid, Mycophenolatmo­fetil, Belimumab, Rituximab, Azathioprin, Methotrexat, Hydroxychloroquin, Plasmapherese, Immunglobulin und Bortezomib) die Autoimmunreaktion nicht stoppen können (oder die Therapien waren nicht vertragen worden).

Die Patientin hatte in den letzten 3 Jahren 4 Episoden einer Septikämie, 3 Lungenentzün­dungen und 1 akutes Atemnotsyndrom erlitten. Unter der Behandlung mit Daratumumab besserte sich die hämolytische Anämie und die Thrombozytenzahlen erreichten normale Werte. Auch die anderen Krankheitszeichen bildeten sich zurück.

Bei beiden Patientinnen kam es zu einem anhaltenden Rückgang der Autoantikörper. Die Berliner Rheumatologen führen ihn auf die Zerstörung der langlebigen Plasmazellen im Knochenmark zurück. Wie lange die Wirkung anhält, lässt sich laut Alexander derzeit noch nicht abschätzen. Auch die Sicherheit der Behandlung ist offen. Bei den beiden Patientinnen ist es allerdings bisher nicht zu einem Anstieg von Infektionen gekommen. © rme/aerzteblatt.de

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