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Medizin

Erster KRAS-Inhibitor erzielt Remissionen bei soliden Tumoren

Montag, 21. September 2020

/vegefox.com, stock.adobe.com

Houston – Der erste Wirkstoff, der das häufige Onkogen KRAS in Krebszellen ausschalten kann, hat in einer Phase-1-Studie an Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Darmkrebs und einigen anderen soliden Tumoren Remissionen erzielt. Auch eine gute Verträglichkeit machen den KRAS-Inhibitor Sotorasib zu einem vielversprechenden neuen Wirkstoff in der Krebstherapie.

Die Ergebnisse der Studie wurden im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1917239) veröffentlicht und auf dem Virtual Congress 2020 der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt.

Das „Kirsten Rat Sarcoma“-Onkogen KRAS gilt seit seiner Entdeckung im Jahr 1982 als „undruggable“. Alle Versuche, das KRAS-Protein zu stoppen, sind in den letzten fast 4 Jahrzehnten gescheitert. Dabei könnte ein KRAS-Inhibitor bei vielen Krebserkrankungen eingesetzt werden. Denn die Mutationen im KRAS-Gen treiben das Wachstum unter­schied­licher Tumore an.

Die Mutation G12C, die im Codon 12 zum Wechsel von Glycin nach Cystein führt, ist bei 13 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei 3 bis 5 % der Darmkrebserkrankungen und zu 1 bis 2 % bei zahlreichen anderen soliden Tumore nachweisbar. Die KRAS-G12C-Mutationen gehört damit zu den am weitesten verbreiteten Mutationen in soliden Tumoren.

Erst vor wenigen Jahren wurde ein Weg gefunden, das Onkogen KRAS direkt und dauer­haft zu inhibieren. Einer der ersten KRAS-Inhibitoren, die klinisch getestet wurden, ist Sotorasib.

An der internationalen Studie „CodeBreak 100“ nahmen an 62 Zentren (darunter Essen und München) 129 Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metasta­sier­ten soliden Tumoren teil, die bereits bis zu 11 (median 3) frühere Therapien erhalten hatten. Darun­ter waren 59 Patienten mit NSCLC, 42 Patienten mit einem kolorektalen Karzinom und 28 Patienten mit anderen soliden Tumoren. Voraussetzung für die Teilnahme war der Nach­weis der Mutation G12C im Tumorgewebe.

In der Studie wurden 4 verschiedene Sotorasib-Dosierungen (von 180 bis 960 mg) erprobt. Primäres Ziel war die Verträglichkeit des neuen Wirkstoffs. Nach den Ergebnis­sen, die David Hong vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston und Mitarbeiter jetzt vorstellen, wurden auch unter der höchsten Dosis keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Insgesamt 73 Patienten (56,6 %) hatten Nebenwirkungen: In den meisten Fällen waren dies Durchfall, Abgeschlagenheit und/oder Übelkeit. Bei einigen Patienten kam es auch zum Anstieg der Alaninaminotransferase und/oder der Aspartataminotransferase. Bei 15 Patienten (11,6 %) kam es zu einer Toxizität 3. oder 4. Grades: Darunter war 1 Patient mit einem Anstieg der beiden Leberenzyme, die zum Abbruch der Behandlung führte. Behandlungsbedingte Todesfälle sind laut Hong nicht aufgetreten.

Die Behandlung mit Sotorasib erzielte bei den meisten Patienten eine Wirkung. Bei 52 Patienten (88,1 %) mit NSLCL konnte das weitere Wachstum über median 11,7 Monate gestoppt werden. Darunter waren 19 Patienten (32,2 %) mit einer Teilremission. Das progressionsfreie Überleben betrug 6,3 Monate.

Da die Studie keine Vergleichsgruppe hatte, bleibt unklar, ob dies eine Verbesserung gegenüber früheren Therapien bedeutet. Laut Hong wird mit anderen Therapien nur bei 9 bis 18 % der NSCLC-Patienten eine Remission erzielt mit einem progressionsfreien Über­leben von 2,5 bis 4 Monaten.

Beim kolorektalen Karzinom waren die Ergebnisse nicht ganz so günstig. Bei 31 Patienten (73,8 %) konnte über median 12,8 Monate ein weiteres Krebswachstum verhindert werden. Darunter waren 3 Patienten (7,1 %) mit einer Teilremission. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,0 Monate (gegenüber 1,9 bis 2,1 Monate mit anderen Therapien in früheren Studien).

Vollremissionen wurden bei keinem Patienten erzielt. Bei beiden Tumoren gab es jedoch Patienten, die seit mittlerweile 14,9 Monaten (NSCLC) und 11,1 Monaten (Darmkrebs) ohne Rezidiv sind. Es könnte deshalb sein, dass die Behandlung die soliden Tumore bei einigen Patienten langfristig kontrolliert. Auch bei den Patienten mit anderen Tumoren (Pankreas-, Endometrium- und Appendixkarzinomen sowie Melanomen) wurden Teilremissionen beobachtet.

Der Hersteller hat inzwischen 2 Folgestudien („CodeBreak 101“ und „CodeBreak 200“) begonnen, in denen Sotorasib in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen eingesetzt wird. Andere Hersteller haben inzwischen ebenfalls KRAS-Inhibitoren entwickelt, die auf dem Weg zur klinischen Prüfung sind. © rme/aerzteblatt.de

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