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Medizin

Nivolumab erzielt beim Melanom auch langfristig bessere Ergebnisse als Ipilimumab

Dienstag, 22. September 2020

/Christoph Burgstedt - stock.adobe.com

New York – Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, der vor 5 Jahren als erster Vertreter der PD-1-Blocker eingeführt wurde, hat sich beim malignen Melanom, einem der ersten Einsatzgebiete der gegenwärtigen Krebsimmuntherapie, auch langfristig als wirksamer erwiesen als der Vorläufer Ipilimumab, mit dem vor einem Jahrzehnt die neue Ära der Krebstherapie begann.

Dies zeigen die 4-Jahres-Ergebnisse einer Vergleichsstudie, die auf dem Virtual Congress 2020 der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt und in Lancet Oncology (2020; DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0) publiziert wurden.

Checkpoint-Inhibitoren sind in den letzten Jahren zu einem festen Bestandteil der Krebs­behandlung geworden. Die Medikamente verhindern auf unterschiedliche Art, dass sich Krebszellen einem Angriff des Immunsystems entziehen können.

Ipilimumab erreicht dies durch die Bindung an CTLA-4. Der Ansatzpunkt von Nivolumab ist der Rezeptor PD-1 („Programmed Death 1“). CTLA-4 und PD-1 gehören zu den „Check­points“ auf den T-Zellen, über die das Immunsystem die Aktivität T-Zellen bremsen kann. Der natürliche Zweck ist vermutlich die Vermeidung von Autoimmunreaktionen.

Zu den Krebsarten, die diese Signalwege ausnutzen, um den Angriffen der T-Zellen zu entkommen, gehört das maligne Melanom. Der schwarze Hautkrebs war der erste Tumor, für den die Wirkung von Ipilimumab in einer klinischen Studie nachgewiesen werden konnte.

In einer Phase-3-Studie wurde die Überlebenszeit von Patienten mit Melanomen im Stadium III oder IV von 6,4 auf 10,0 Monate verlängert, was zur Zulassung des ersten Checkpoint-Inhibitors führte. Die Behandlung mit Ipilimumab ist jedoch mit starken Nebenwirkungen verbunden, die auf eine Überaktivität des Immunsystems zurückzu­führen sind und bei einigen Patienten tödlich enden.

4 Jahre nach Ipilimumab wurde mit Nivolumab ein weiterer Checkpoint-Inhibitor zur Behandlung des malignen Melanoms zugelassen. Nivolumab verlängerte in der Zulas­sungs­studie die Überlebenszeiten von 6 auf 9 Monate (gegenüber einer Chemotherapie mit Docetaxel). Die Verträglichkeit war dabei besser als von Ipilimumab, therapiebe­dingte Todesfälle waren nicht zu beklagen.

Die (vom Nivolumab-Hersteller gesponserte) CheckMate 238-Studie hat die Wirkung der beiden Checkpoint-Inhibitoren miteinander verglichen. Schon bei der ersten Publikation vor 3 Jahren zeigte sich, dass Nivolumab nicht nur wesentlich weniger toxisch ist. Nach 12 Monaten waren mit 70,5 % gegenüber 60,8 % in der Ipilimumabgruppe mehr Patienten ohne Rezidiv geblieben (NEJM, 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709030).

Diese Entwicklung hat sich auch in den folgenden 3 Jahren fortgesetzt. Nach den jetzt von Jeffrey Weber vom Perlmutter Cancer Centre in New York vorgestellten Ergebnissen waren nach 48 Monaten in der Nivolumabgruppe noch 51,7 % der Patienten ohne Rezidiv am Leben gegenüber 41,2 % in der Ipilimumabgruppe. Die Hazard Ratio von 0,71 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,60 bis 0,86 signifikant.

Noch deutlicher waren die Unterschiede beim rezidivfreien Überleben. In der Nivolumab­gruppe kam es median nach 52,4 Monaten zu einem erneuten Tumorwachstum gegen­über nur 24,1 Monaten in der Ipilimumabgruppe (Hazard Ratio 0,71; 0,60 bis 0,86). Auch beim metastasenfreien Überleben war ein Vorteil erkennbar. In der Nivolumabgruppe sind von den Patienten im Stadium III nach 4 Jahren noch 59 % ohne Metastasen gegenüber 53 % in der Ipilimumabgruppe (Hazard Ratio 0,79; 0,63 bis 0,99).

Das 4-Jahres-Gesamtüberleben war mit 77,9 % in der Nivolumabgruppe und 76,6 % in der Ipilimumabgruppe jedoch vergleichbar (Hazard Ratio 0,87; 0,66 bis 1,14). Die Erklärung ist vermutlich in dem höheren Anteil der Patienten zu suchen, die nach dem Versagen von Ipilimumab noch eine weitere Therapie erhielten (42 %), die häufig in einer weiteren Immuntherapie (57 %) bestand.

Nach dem Versagen von Nivolumab sind die Optionen offenbar begrenzter: Nur 33 % erhielten eine weitere systemische Therapie, die bei 49 % in einer Immuntherapie bestand.

Dennoch fällt das Fazit von Weber zugunsten von Nivolumab aus. Die Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor ist mit einer deutlich geringeren Toxizität verbunden. In der Check­Mate 238-Studie hatte es 2 therapiebedingte Todesfälle durch Ipilimumab gegeben. Ein Patient starb an den Folgen einer Knochenmarkaplasie, der andere an einer Kolitis.

Auch die Langzeittoxizität scheint nach einer Behandlung mit Nivolumab geringer zu sein. Laut Weber ist es bei 3 Patienten zu unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 bis 4 gekommen gegenüber 7 Patienten in der Ipilimumabgruppe.

Sie bestanden in der Nivolumabgruppe aus Durchfällen, einer diabetischen Ketoazidose und einer Pneumonitis. In der Ipilimumabgruppe gehört eine Kolitis zu den langfristigen Therapiefolgen. Behandlungsbedingte Todesfälle sind nach dem Ende der Behandlung nicht aufgetreten. © rme/aerzteblatt.de

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