EMA: Erstmals Medikament zur Behandlung der Alkaptonurie zugelassen

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Amsterdam – Der Wirkstoff Nitisinon, der seit 2005 zur Behandlung der Tyrosinämie Typ I zugelassen ist, hat in einer randomisierten Studie in Lancet Diabetes & Endocrinology (2020; DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30228-X) bei Patienten mit der angeborenen Stoffwechselstörung Alkaptonurie die Ausscheidung von Homogentisinsäure mit dem Urin um 99,7 % gesenkt und die Symptome der Patienten gelindert.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat sich für eine Zulassungserweiterung ausgesprochen.

Bei der Alkaptonurie ist infolge von Mutationen die Aktivität des Enzyms Homogentisat-Dioxygenase vermindert oder ausgefallen. Die Folge ist ein Aufstau von Homogentisin­säure, die (nicht vollständig) über den Urin ausgeschieden wird. Dies führt zu einem dunklen Urin, der bereits im Säuglingsalter an einer Verfärbung der Windeln erkennbar ist.

Die seltene Erkrankung (Prävalenz 1 bis 9 auf 1 Million Geburten) wird jedoch meist erst im Erwachsenenalter bemerkt, wenn sich die Skleren der Augen und die Ohrmuscheln langsam grau-blau verfärben (Ochronose). Die Verfärbung ist auf eine Ablagerung von Benzochinon-Essigsäure zurückzuführen, einem Oxidationsprodukt der Homogentisin­säure.

Eine Ablagerung im Gelenkknorpel führt zu einer Schädigung der Gelenke. Diese ochronotische Arthropathie geht mit Schmerzen und einer zunehmenden Einschränkung der Beweglichkeit einher.

Eine mögliche Behandlung besteht in der Einnahme von Nitisinon. Das Mittel war ursprünglich als Herbizid entwickelt worden. Bei Tests an Ratten wurde jedoch entdeckt, dass es zu einem massiven Anstieg der Aminosäure Tyrosin im Blut kommt.

Nähere Untersuchungen zeigten, dass Nitisinon den von Tyrosin auf der Ebene des Enzyms 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase hemmt. Dies erklärt den Anstieg der Tyrosin-Konzentration im Blut. Er ist für den Körper jedoch weniger schädlich als ein Anstieg der Metabolite von Tyrosin, zu dem es kommt, wenn eines der für den Abbau zuständigen Enzyme ausgefallen ist.

Ein Beispiel für Gendefekte im Abbau von Tyrosin ist die Tyrosinämie Typ I. Dort fehlt das Enzym Fumarylacetoacetase. Es kommt zum Aufstau von Maleylacetat und Fumarylacetat, die Leber, Nieren und Gehirn schädigen. Nitisinon ist als „Orfadin“ seit 2005 in dieser Indikation zugelassen.

Jetzt hat der Hersteller auch die Wirksamkeit bei der Alkaptonurie klinisch testen lassen. An der Studie „SONIA 2“ nahmen insgesamt 138 Patienten aus der Slowakei (wo die Erkrankung gehäuft auftritt), Großbritannien und Frankreich teil. Die Patienten wurden über 4 Jahre entweder mit Nitisinon oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Ausscheidung von Homogentisinsäure im Urin. Wie Lakshminarayan Ranganath von der Universität Liverpool und Mitarbeiter berichten, nahm die Konzentration von Homogen­tisin­säure im 24-Stunden-Urin um 99,7 % ab.

Die vollständige Blockade der Homogentisinsäure-Produktion hat sich auch günstig auf die Krankheitssymptome in den Gelenken ausgewirkt, die mit dem „Alkaptonuria Severity Score Index“ (AKUSSI) gemessen wurde. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde deutlich verlangsamt.

Diesem Vorteil standen eine Reihe von Nebenwirkungen gegenüber. Dazu gehören neben dem unvermeidlichen Anstieg der Aminosäure Tyrosin im Blut Störungen des Auges wie Augenschmerzen und Entzündungen der Hornhaut (Keratopathie) sowie Infektionen der Atemwege.

Die Nutzen-Risiko-Bilanz fällt jedoch positiv aus, weshalb der Ausschuss für Humanarz­neimittel (CHMP) jetzt der Europäischen Kommission eine Erweiterung der Zulassung von „Orfadin“ auf Patienten mit Alkaptonurie empfohlen hat. Die Europäische Kommission setzt in der Regel die Empfehlungen der CHMP um, so dass mit einer baldigen Zulassungserweiterung zu rechnen ist. © rme/aerzteblatt.de